ÖZET

Amaç: İntravitreal triamsinolon asetonid (İVTA) enjeksiyonu sonrası oküler kan akımındaki değişiklikleri renkli doppler ultrasonografi (RDU) ile değerlendirmek.
Materyel ve Metod: Diyabetik maküla ödemi (n=9), koroid neovasküler membran (n=5) ve retinal ven tıkanıklığına bağlı maküla ödemi (n=3) nedeniyle İVTA enjeksiyonu yapılan toplam 17 hasta çalışma kapsamına alındı. Tüm hastaların İVTA enjeksiyonu öncesi, enjeksiyondan sonra 1. hafta ve 1. ayda RDU ile oküler kan akımları değerlendirildi. Hastaların enjeksiyon yapılmayan diğer gözleri kontrol grubu olarak alındı. RDU ile oftalmik arter (OA), santral retinal arter (SRA) ve posterior siliyer arterlerin (PSA) maksimum sistolik hız (MSH), diyastol sonu hız (DSH) ve rezistivite indeksleri (Rİ) ölçüldü.
Bulgular: Hastaların ortalama yaşları 64.8±8.7 (50-79) yıl idi. Enjeksiyon öncesi ortalama (ort.) oküler kan akımı değerleri kontrol gözlerle karşılaştırıldığında aralarında anlamlı bir fark yoktu (p=0.486). Birinci hafta OA ort. MSH'ı (40.5±12.4cm/s) enjeksiyon öncesine göre (35.8±12.4cm/s) artmış olmasına rağmen fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.435). Birinci hafta OA ort. Rİ (0.77±0.06) enjeksiyon öncesine göre (0.73±0.09) artmıştı, fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0.032). SRA'in 1. hafta ort. MSH'ı (9.2±3.4cm/s) enjeksiyon öncesine (10.9±5.6cm/s) göre azalmıştı ancak fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0.463). SRA'in Rİ'nin enjeksiyon öncesi (0.75±0.11) ve 1. haftadaki (0.76±0.07) değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p=0.523). PSA'in 1. hafta ort. MSH'ı (11.4±4.4cm/s) da enjeksiyon öncesine (14.1±5.4cm/s) göre azalmıştı ancak fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.210). PSA'in ort. Rİ'nin enjeksiyon öncesi (0.74±0.11) ve 1. hafta (0.74±0.07) değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p=0.943). Birinci ayda yapılan ölçümlerden hiçbirinde enjeksiyon öncesi ve 1. hafta değerlerine göre farklılık gözlenmedi.
Sonuç: İVTA enjeksiyonu sonrası oküler kan akımında özellikle erken dönemde değişiklik olabileceği ancak 1. ayda bu değişikliklerin normale döndüğü sonucuna vardık.
Anahtar Kelimeler: İntravitreal triamsinolon asetonid, oküler kan akımı, diyabetik maküla ödemi, santral retinal ven tıkanıklığı, koroid neovasküler membran

SUMMARY

Purpose: To evaluate changes in ocular blood flow by color doppler ultrasonography (CDU) after intravitreal triamcinolone acetonide (IVTA) injection.
Material and Methods: Seventeen patients who underwent IVTA injection were included in this study. IVTA injection was performed for diabetic macular edema (n=9), choroidal neovascular membrane (n=5), and edema due to retinal vein occlusion (n=3). Ocular blood flows of all patients were evaluated by CDU before IVTA injection, 1 week, and 1 month after injection. Contralateral eyes of patients were accepted as control group. Peak systolic velocity (PSV), end diastolic velocity (EDV), and resistivity index (RI) were measured from ophthalmic artery (OA), Central retinal artery (CRA), and posterior ciliary artery (PCA) of all patients.
Results: Mean ages of patients were 64.8±8.7 (50-79) years. Mean ocular blood flow values before injection were not statistically different than control eyes (p=0.486). PSV measured from OA at 1st week (40.5±12.4cm/s) had increased compared to that before injection (35.8±12.4cm/s), but was not statistically significant (p=0.435). Mean RI measured from OA at 1st week (0.77±0.06) had increased compared to that before injection (0.73±0.09), and difference was statistically significant (p=0.032). Mean PSV of SRA at 1st week (9.2±3.4cm/s) had decreased compared to pre-treatment values (10.9±5.6cm/s), but difference was not statistically significant (p=0.463). Change in RI values of SRA before (0.75±0.11), and 1 week after (0.76±0.07) treatment was not statistically significant (p=0.523). PSV measured over PSA at 1st week (11.4±4.4cm/s) had also decreased compared to pre-treatment values (14.1±5.4cm/s), but difference was not statistically significant (p=0.210). There was no statistically significant difference between pre-treatment (0.74±0.11), and 1st week (0.74±0.07) values of RI measured over PSA (p=0.943). None of the measurements at 1st month showed any statistically significant changes compared to pre-treatment and 1st week measurements.
Conclusion: Variations in ocular blood flow after IVTA injection, especially in early periods, may occur, but these changes return to normal at 1st month.
Key Words: Intravitreal triamcinolone acetonide, Ocular blood flow, diabetic macular edema, central retinal vein occlusion, choroidal neovascular membrane

GİRİŞ
Kortikosteroidler farklı uygulama şekilleriyle birçok oküler hastalığın tedavisinde kullanılmaktadırlar. Topikal, subkonjonktival ve subtenon enjeksiyon veya sistemik yolla kullanılabilirler. Retinal hastalıklarda kullanılan kortikosteroidlerin tedavi edici etkiyi oluşturması için göz içi konsantrasyonu ya yeterli olmuyor ya da uzun süreli kullanımda sistemik yan etkileri kullanımını sınırlandırıyordu. Bu sınırlamanın üstesinden gelebilmek için araştırıcılar kortikosteroidlerin intravitreal uygulanmasını önerdiler (1-5).

Suda çözünür kortizonun tek doz intravitreal enjeksiyonu 24 saat içinde gözden ayrıldığından (6), Machemer kristalin yapıda olan ve daha uzun sürede emilen triamsinolon asetonid (TA) kullanımını geliştirdi. Takip eden yıllarda intravitreal triamsinolon asetonid (İVTA) kullanımı birçok göz içi proliferatif, ödematöz ve neovasküler hastalıkta yaygınlaştı (7).

Kortikosteroidlerin damar düz kası üzerinde bulunan özelleşmiş reseptörleri aracılığıyla vazokonstrüksiyon yaptığı; damar düz kas hücrelerinde hipertrofi ve perivasküler fibrozis oluşturarak periferik damar direncini arttırdığı ve damar geçirgenliğini azalttığı bilinmektedir. Kortikosteroidlerin oküler kan akımında değişikliğe de neden olabileceğini gösteren çalışmalar vardır (8-12). Bu çalışmalarda; sistemik, topikal, subtenon ve intravitreal steroidin oküler kan akımında bazı değişiklikler yapabileceği bildirilmiştir.

Bu çalışmada 4 mg/0.1ml İVTA enjeksiyonunun oküler kan akımına etkisini renkli doppler ultrasonografi ile değerlendirdik.

MATERYEL ve METOD
Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Göz Kliniğinde takip edilen ve İVTA enjeksiyonu planlanan toplam 17 hasta çalışmaya dahil edildi. Çalışma için hastanemiz yerel etik kurulundan onay alındı ve Helsinki deklarasyonuna uygun hareket edildi. Hastalardan 9'unda diyabetik maküla ödemi, 5'inde koroid neovasküler membran ve 3'ünde retinal ven tıkanıklığına bağlı maküla ödemi vardı. Hastaların İVTA enjeksiyonu yapı lmayan diğer gözleri kontrol grubu olarak alındı.

Hastalara çalışma hakkında ayrıntılı bilgi verildikten sonra intravitreal enjeksiyon için aydınlatılmış onam formu okutturulup imzalatıldı. Snellen eşeliyle en iyi düzeltilmiş görme keskinlikleri tespit edilen hastaların biyomikroskop ile ön segment muayeneleri yapıldı. Goldman aplanasyon tonometresi ile GİB'ları ölçüldü, Tropamid damla ile pupiller dilatasyonun ardından +78D lens ile detaylı fundus muayeneleri yapıldı. Hastaların tanıları klinik muayene ve FFA ile desteklenerek konuldu.

Oküler kan akımı ölçümü
İVTA planlanan hastaların oküler kan akımı ölçümleri hastanemiz Radyoloji bölümünde renkli doppler ultrasonografi yöntemiyle yapıldı. Ölçümler Radyoloji Bölümü Ultrasonografi Ünitesinde aynı Radyoloji uzmanı tarafından aynı cihaz (Logic 9; GE, USA) kullanılarak 9-12 MHz'lik lineer probla yapıldı. Hastalara enjeksiyon öncesi, enjeksiyondan sonra 1. hafta ve 1. ay olmak üzere üç kez ölçüm yapıldı.

Ölçüm için hasta sırtüstü yatırılarak 5 dk istirahat etmesi sağlandı ve sistemik tansiyon ölçümü yapıldı. Sistemik tansiyon değeri 140/80 mmHg ve üzerinde olan hastaların ölçümleri ertelendi. Ölçümler göz kapakları kapalı olarak yapıldı. İnceleme sırasında hastanın gözünü hareket ettirmeksizin kapalı tutması söylendi. Oküler değerlendirmeye önce B-scan USG ile başlandı. Globda veya retrobulber mesafede olası bir patoloji araştırıldı. Oftalmik arter (OA), santral retinal arter (SRA) ve posterior siliyer arterlerin (PSA) maksimum sistolik hız (MSH), diyastol sonu hız (DSH) ve rezistivite indeksleri (Rİ) cihaz tarafından hesaplandı ve hasta takip çizelgesine kaydedildi.

İVTA enjeksiyonu
İVTA enjeksiyonları ameliyathanede steril şartlar altında yapıldı. Anestezi için topikal proparakain hidroklorid uygulamasından sonra göze blefarosta takıldı. %5'lik povidone iodine ile özellikle alt ve üst forniks yıkandı. Triamsinolon asetonidi (Kenacort-A 40 mg/ml, Bristol-Myers Squibb Co, Princeton, NJ) koruyucularından arındırmak için enjektöre çektikten sonra yarım saat beklettik. Üst kısmını atarak altta kalan kısmını enjektöre çektik. İnfero-temporal kadrandan fakik gözlerde limbustan 4 mm geriden, psödofakik gözlerde 3 mm geriden, 27- gaunge'luk igne ile 4 mg/0.1 ml triamsinolon asetonid vitreus kavitesinin merkezine doğru enjekte edildi. Enjeksiyondan sonra triamsinolonun intravitreal yerleşimini ve santral retinal arter pulsasyonunu değerlendirmek için indirekt oftalmoskopi ile fundus muayenesi yapıldı. Hiçbir hastada parasentez yapmayı gerektirecek kadar GİB yüksekliği saptanmadı. Enjeksiyondan sonra triamsinolon asetonid kristallerinin maküla bölgesine oturmaması için hastalara en az 2 saat boyunca dik pozisyonda oturmaları söylendi. Hastalara bir hafta boyunca günde dört kez kullanılmak üzere antibiyotikli damla verildi. Bütün hastalar enjeksiyon sonrası 1. gün, 1.hafta ve 1. ayda kontrollere çağrıldı. Kontrollerde en iyi düzeltilmiş görme keskinliği ölçümü,  iyomikroskopik muayene, GİB ölçümü ve fundus muayenesi rutin olarak yapıldı. Gerekli görülen hastalar FFA ile değerlendirildi.

Kan şekeri regülasyonunda problem olan hastalarla sistemik tansiyon yüksekliği tespit edilenler (140/80 mmHg ve üstü) çalışma dışı bırakıldı. Vasküler tonusu etkileyebilecek sistemik ilaç kullanan veya vasküliti olan hastalarla, daha önce oküler cerrahi geçiren hastalar çalışmaya dahil edilmedi.

İstatistiksel analiz için SPSS 11.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, USA) programı kullanıldı. İstatistiksel karşılaştırmalarda ki-kare testi ve bağımlı gruplarda Studentt testi kullanıldı, p<0.05 anlamlı kabul edildi.

BULGULAR
Hastaların ortalama yaşları 64.8±8.7 (50-79) yıldı. 11 erkek 6 kadın hastanın 9'unda diyabetik maküla ödemi, 5'inde koroid neovasküler membran ve 3'ünde retinal ven tıkanıklığı nedeniyle maküla ödemi vardı.

Enjeksiyon öncesi ortalama (ort.) oküler kan akımı değerleri kontrol gözleriyle karşılaştırıldığında aralarında anlamlı bir fark yoktu (p=0.486) (Tablo 1).

OA'in enjeksiyon sonrası 1.haftadaki ort. MSH'ı (40.5±12.4 cm/s) enjeksiyon öncesine göre (35.8±12.4 cm/s) artmış olmasına rağmen fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.435). OA ort. DSH'ının enjeksiyon öncesi (9.5±5.5 cm/s) ile 1. hafta (9.2±4.9 cm/s) değerleri arasında anlamlı bir fark bulunmadı (p=0.438). OA ort. Rİ 1. haftada (0.77±0.06) enjeksiyon öncesine göre (0.73±0.09) artmıştı, fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0.032) (Tablo 2).

SRA'in 1. hafta ort. MSH'ı (9.2±3.4 cm/s) enjeksiyon öncesine (10.9±5.6 cm/s) göre azalmıştı ancak fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.463). SRA ort. DSH'ının enjeksiyon öncesi (2.6±1.8 cm/s) ile 1. hafta (2.1±1.0 cm/s) değerleri arasında anlamlı bir fark bulunmadı (p=0.352). SRA ort. Rİ'inin enjeksiyon öncesi (0.75±0.11) ve 1. hafta (0.76±0.07) degerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p=0.523) (Tablo 2).

PSA'in 1. hafta ort. MSH'ı (11.4±4.4 cm/s) enjeksiyon öncesine (14.1±5.4 cm/s) göre azalmıştı ancak fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.210). PSA ort. DSH'ının enjeksiyon öncesi (3.5±2.5 cm/s) ile 1. hafta (2.7±1.0 cm/s) değerleri arasında anlamlı bir fark bulunmadı (p=0.187). PSA'in ort. Rİ'inin enjeksiyon öncesi (0.74±0.11) ve 1. hafta (0.74±0.07) değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0.943) (Tablo 2).

Birinci ayda yapılan oküler kan akımı ölçümlerinde, enjeksiyon öncesi ve 1. hafta ölçümlerine göre istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (Tablo 3).

Hastaların hiçbirinde İVTA enjeksiyonu sonrası GİB'ı 21 mmHg üstüne çıkmadı ve enjeksiyona bağlı komplikasyon gözlenmedi.

TARTIŞMA
Steroidlerin oküler kan akımında çeşitli değişikliklere neden olabileceği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Kurioka ve ark.(8) Graves oftalmopatide kullanılan sistemik metilprednizolonun SRA Rİ'nde azalmaya ve kan akımında artışa neden olduğunu bildirmiştir. Araştırmacılar bu sonucun hastalarda tedavi ile retrobulber yumuşak doku ve ekstraoküler kas ödeminin azalmasına bağlı olabileceğini bildirmişlerdir. Ayrıca bu çalışmada sistemik streoid tedavisi orbital radyasyon tedavisi ile birlikte verilmiştir. Tsai ve ark.(9) Graves oftalmopatide sistemik steroid tedavisinin pulsatil oküler kan akımında belirgin artışa neden olduğunu gözlemlemişlerdir.

Cimino ve ark.(13) tekrarlayan intermediyer üveiti bulunan hastalarda kullandıkları kombine tedavi (Fluokortolon (Ultralan), siklosporin ve metotreksat) ile SRA ve PSA Rİ'lerinde azalma olduğunu, OA Rİ'nde ise değişiklik olmadığını bildirmişlerdir.

Galassi ve ark.(11) yaptıkları hayvan çalışmasında topikal uygulanan %0.1 deksametazon fosfatın OA Rİ'nde artmaya neden olduğunu tespit ederek topikal uygulanan steroidin oküler kan akımını etkileyebileceğini göstermişlerdir. Çalışmada kullanılan deksametazon 5 hafta süreyle günde 3 kez kullanılmıştır. Aynı çalışmada deksametazona nitrik oksit eklenmesi ile oluşturulan yeni molekülün oküler kan akımı üzerine olumsuz bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir.

Hücreden fakir yapısı, proteolitik enzimlerin ve protein bağlayıcı moleküllerin yapısında az bulunması nedeniyle sklera çeşitli maddelerin geçişine imkan sağlamaktadır (14). TA'in de skleradan geçtiği bilinmektedir (15). Subtenon uygulanan TA'un vitreusa geçişini inceleyen Robinson ve ark.(16) yaptıkları hayvan deneyinde subtenon uygulanan TA vitreus içine geçişinde en önemli bariyerin konjonktival lenfatikler ve kan akımı olduğunu ikinci bariyerin ise koroidal kan akımı olduğunu bulmuşlardır.

İVTA'in retrobulber alana ne oranda geçtiği bilinmemektedir. Newsome ve ark.(17) intrakamaral ve subkonjonktival steroidin maymunlarda pitozise neden olduğunu saptamışlardır. Viola ve ark.(18) KNVM nedeniyle 20 mg İVTA enjeksiyonundan bir vakada 1 ay sonra, diğerinde 2 ay sonra pitozis görüldüğünü bildirmişlerdir. Araştırmacılar pitozisin TA'e veya içindeki çözücü-koruyucu maddelere bağlı olabileceğini öne sürmüşlerdir. İVTA enjeksiyonu sonrası geç dönemde görülen pitozis TA'in retrobulber alana etkili miktarda geçebildiğini düşündürmektedir. Minnella ve ark.(19) yayınladıkları retrospektif vaka serisinde 35 göze yapılan 20 mg İVTA enjeksiyonundan ortalama 30 (20-40) gün sonra 4 gözde pitozis görüldüğünü bildirmişlerdir. Pitozisin geç ortaya çıkması blefarostaya bağlı görülen erken pitozis olasılığını dışlamaktadır. Araştırmacılar pitozisi TA'in müller kasının sempatik sistemine yaptığı hasara bağlamışlardır. Bütün hastalarda pitozis kendiliğinden ortadan kalkmış ve hiçbir hastaya cerrahi işlem gerekmemiştir.

Literatürde İVTA'in oküler kan akımına etkisinin incelendiği sadece bir çalışmaya rastladık. Çekiç ve ark.(12) DMÖ olan hastalarda enjeksiyon sonrası 1.ayda PSA Rİ'inde ve retina ven tıkanıklığı olan hastaların SRA Rİ'inde artma tespit etmişlerdir. Araştırmacılar bu değişikliklerin 3. ayda normale döndüğünü bildirmişlerdir. Çalışmamızda OA Rİ'inin erken dönemde arttığını ancak bu artışın 1. ayda normale döndüğünü tespit ettik. Rİ'indeki bu artışın fonksiyonel özellikleri (görme keskinligi vb.) ne derece etkilediği bilinmemektedir. Mawatari ve ark.(10) subtenon TA'un koroidal kan akımında yaptığı azalmanın görme fonksiyonunda herhangi bir bozukluğa yol açmadığını bildirmişlerdir. Hasta sayılarımız az olduğundan tanılara göre bir karşılaştırma yapmadık.

Sonuç olarak 4 mg/0.1 ml İVTA enjeksiyonu sonrası OA Rİ geçici olarak artmakta ancak diğer akım parametrelerinde anlamlı bir değişiklik olmamaktadır.

Yazışma adresi: Uzm. Dr. Mustafa Alpaslan Anayol, Bilkent Ankara E-posta: dranayol@yahoo.com Mecmuaya Geliş Tarihi: 20.03.2008 Kabul Tarihi: 02.05.2008

KAYNAKLAR
1. Coats ML, Peyman GA. Intravitreal corticosteroids in the treatment of exogenous fungal endophthalmitis. Retina 1992;12:46-51.
2. Ishibashi T, M iki K, Sorgente N, Patterson R, Ryan SJ. Effects of intravitreal administration of steroids on experimental subretinal neovascularisation in the subhuman primate. Arch Ophthalmol. 1985;103:708-711.
3. Machemer R, Sugita G, Tano Y . Treatment of intraocular proliferations with intravitreal steroids. Trans Am Ophthalmol
Soc. 1979;77:171-180.
4. Schindler RH, Chandler DB, Thresher R, Machemer R. The clearance of intravitreal triamcinolone acetonide. Am J Ophthalmol. 1982;93:415-417.
5. Tano Y, Chandler D, Machemer R. Treatment of intraocular proliferation with intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Am J Ophthalmol. 1980;90:810-816.
6. Scholes GN, O'Brien WJ, Abrams GW, Kubicek MF. Clearance of triamcinolone from vitreous. Arch Ophthalmol. 1985;103:1567-1569.
7. Jonas JB, Kreissig I, Degenring R. Intravitreal triamcinolone acetonide for treatment of intraocular proliferative, exudative, and neovascular diseases. Prog Retin Eye Res. 2005;24(5):587-611.
8. Kurioka Y, Inaba M, Kawagishi T, et al. I ncreased retinal blood flow in patients with Graves' disease: influence of thyroid function and ophthalmopathy. Eur J Endocrinol. 2001;144(2):99-107.
9. Tsai CC, Kau HC, Tsai HH, Kao SC, Hsu WM. Pulsatile ocular blood flow change after treatment with systemic steroid in patients with Grave's ophthalmopathy. Eye 2006;20:1025-1029.
10. Mawatari Y, Koga T, I numaru J, Hirata A, Fukushima M, Tanihara H. The effect of subtenon triamcinolone acetonide
injection for diabetic macular edema on retinal and choroidal irculation. Am J Ophthalmol. 2005;140:948-949.
11. Galassi F, Masini E, Giambene B, et al. A topical nitric oxide-releasing dexamethasone derivative: effects on intraocular pressure and ocular haemodynamics in a rabbit glaucoma model. Br J Ophthalmol. 2006;90(11):1414-9.
12. Cekic O, Bardak Y, Tig SU, et al. Hemodynamic response to intravitreal triamcinolone in eyes with macular edema: Intravitreal triamcinolone and ocular blood flow. Int Ophthalmol. 2007;27(5):313-319.
13. Cimino L, Finzi G, Mora P, Zavota L, Gandolfi SA, Orsoni JG. Effect of a drug combination treatment on ocular perfusion in recurrent idiopathic intermediate uveitis. Ocul Immunol Inflamm. 2003;11(4):299-303.
14. Ambati J, Adamis AP. Transscleral drug delivery to the retina and choroid. Prog Retin Eye Res. 2002;21(2):145-51.
15. Mora P, Eperon S, Felt-Baeyenes O, et al. Trans-scleral diffusion of triamcinolone acetonide. Curr Eye Res 2005;30:355-361.
16. Robinson MR, Lee SS, Kim H, et al. A rabbit model for assessing the ocular barriers to the trans-scleral delivery of triamcinolone acetonide. Exp Eye Res. 2006;82(3):479-87.
17. Newsome DA, Wong VG, Cameron TP, Anderson RR. "Steroid-induced" mydriasis and ptosis. Invest Ophthalmol. 1971;10(6):424-9.
18. Viola F, Morescalchi F, Ratiglia R, Staurenghi G. Ptosis following an intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Eye 2007;21(3):421-3.
19. Minnella AM, Falsini B, Petroni S, et al. Ptosis after intravitreal injection of triamcinolone acetonide: a retrospective case series. Ophthalmologica 2007;221(5):363.