ÖZET

Amaç:

Bu çalışma, aktif neovasküler yaşa bağlı maküla dejenerasyonunda (nvYBMD) intravitreal (İV) anti-vasküler endotelyal büyüme faktörü (anti-VEGF) tedavisine yetersiz cevap sıklığını belirlemeyi ve yetersiz cevap veren gözlerin alt gruplarını tanımlamayı amaçlamaktadır.

Gereç ve Yöntem:

Bu prospektif çalışmaya, daha önce hiç tedavi uygulanmamış olan 202 hastaya ait 235 göz dahil edilmiştir. Elli yaşından genç olan hastalar ve İV anti-VEGF tedavisi için kontrendikasyonu olanlar çalışma dışı bırakılmıştır. Tüm gözler ranibizumab ile tedavi edilmiştir. Tedaviye rağmen nüks, persistans veya kötüleşme görülmesi “yetersiz cevap” olarak kabul edilmiştir. Yetersiz cevap veren gözler, progresyon paternlerine göre alt gruplara ayrılmıştır.

Bulgular:

nvYBMD’li 235 gözün 78’i (%33,2) tedaviye yetersiz cevap vermiştir. Pigment epitel dekolmanı (PED) varlığı ve gizli koroidal neovaskülarizasyon (KNV) sıklığının tedaviye yetersiz cevap veren gözlerde istatistiksel olarak anlamlı oranda yüksek olduğu tespit edilmiştir (p<0,001). Tedaviye yetersiz cevaplı gözler arasında 5 farklı alt gruba ayrılmıştır.

Sonuç:

Anti-VEGF tedaviye yetersiz cevap nadir görülen bir durum değildir ve bu gözlerde gizli KNV ve PED daha sık görülmektedir. Klinik özelliklere dayanarak çeşitli alt gruplar tanımlanabilmektedir.

Giriş

Anti-vasküler endotelyal büyüme faktörlerinin (anti-VEGF) intravitreal (İV) enjeksiyonu neovasküler yaşa bağlı maküla dejenerasyonu (nvYBMD) için standart bir tedavi yöntemi olarak kabul edilmektedir.

Çok merkezli birçok klinik çalışma arasında MARINA (Minimal Klasik/Gizli Neovasküler Yaşa Bağlı Maküla Dejenerasyonunun Tedavisinde Anti-VEGF Antikor Ranibizumab Çalışması) ve ANKOR [(YBMD’de Ağırlıklı Klasik Koroidal Neovaskülarizasyonun (NV) Tedavisi için Anti-VEGF Antikor)] sırasıyla minimal klasik ve gizli nvYBMD ve ağırlıklı olarak klasik nvYBMD’li gözlerde aylık ranibizumab (Lucentis; Genentech, San Francisco, CA, ABD) tedavisinin araştırıldığı son derece önemli çalışmalardı. Bu çalışmaların 2 yıllık sonuçları tedavi edilen gözlerin yaklaşık %90-95’inde kontrol gözlere kıyasla görme keskinliğinin arttığını veya korunduğunu gösterirken, aylık anti-VEGF tedavisine devam edilmesine rağmen gözlerin %5-10’unda en az 15 harf (3 satır) görme kaybı geliştiği bildirilmiştir.^1,2,3,4,5 Ayrıca tedaviye yetersiz yanıt veren veya hiç yanıt vermeyen ve hastalık aktivitesi devam eden gözlerin en yüksek harf kazanımı izlenen gözlere kıyasla başlangıç görme keskinliği daha iyi olan gözler olduğu belirtilmiştir.^6,7

Anti-VEGF ilaçlara iyi ya da kötü anatomik yanıt veren gözlerin belirlenmesi, varsa farklı alt grupların tanımlanması ve nvYBMD’li gözlerin bazal lezyon özelliklerinin bilinmesinin tedavi sonuçlarını öngörmede ve tedaviye dirence neden olan etmenleri belirlemede önemli olduğu düşünülmektedir.

Bu nedenle, bu prospektif klinik çalışmanın amacı, aktif nvYBMD’li gözlerde ranibizumab ile anti-VEGF tedavisine verilen yanıtları karakterize etmek, iyi ve yetersiz yanıt gruplarındaki alt grupları analiz etmek ve başlangıç klinik özelliklerini değerlendirmektir.

Gereç ve Yöntem

Bu prospektif kohort çalışmaya Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı Retina Ünitesi’nde aktif nvYBMD tanısı alan ve İV anti-VEGF ile tedavi edilen 245 ardışık hastanın 297 gözü dahil edildi.

Elli yaşından genç olan, daha önce nvYBMD tedavisi almış, anti-VEGF tedavisi için kontrendikasyonu olan, tedavi sırasında OKT parametrelerini değiştirebilecek komplikasyon gelişen ve tedavi protokolüne uymayan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Sonuç olarak 202 hastanın 235 gözü çalışmayı tamamladı ve değerlendirmeye dahil edildi.

Her hastadan bilgilendirilmiş onam formu, Ege Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan (karar no. 12 -2/47, 2013) etik kurul onayı ve Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu’ndan (işlem no. 1135321/06.03.2013) izin alındı. Çalışma süresince Helsinki Bildirgesi’nin ilkelerine bağlı kalındı.

Tüm hastalara Snellen eşeli ile ölçülen en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK), göz içi basıncı (GİB) ölçümü ve ön ve arka segmentlerin biyomikroskopik muayenesinden oluşan tam oftalmolojik muayene yapıldı. Tedaviden önce her hastaya Topcon TRC.50IX cihazı (Topcon Medical Systems, Paramus, NJ, ABD) ile floresein anjiyografiye (FA) ek olarak Topcon SD-OCT (Topcon Medical Systems, Paramus, NJ, ABD) ve Heidelberg Spectralis HRA + OCT (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Almanya) cihazı ile spektral domain optik koherens tomografi (SD-OKT) görüntüleme yapıldı. NV tipi SD-OKT’de artmış santral retina kalınlığı (SRK), subretinal sıvı (SRS), intraretinal kistler (İRK) ve pigment epitel dekolmanı (PED) varlığı, tipi ve yerleşimine göre değerlendirildi. SRK değerlendirmeleri arka kutupta santral 6x6 mm² alanda retina kalınlığındaki düzensizlikler esas alınarak yapıldı. Lezyonların boyanma özelliklerine göre nv tipleri ve geç fazlardaki boya sızıntısı FA ile kaydedildi. Erken dönemde ortaya çıkan ve progresif sızıntı izlenen yoğun hiperfloresans sınırları belirgin alanlar klasik koroidal nv (KNV) olarak kabul edilirken, fibrovasküler PED’ler ve kaynağı belli olmayan geç sızıntılar gizli KNV olarak değerlendirildi. Karışık tiplerde, lezyonun %50’den fazlası klasik bileşenlerden oluşuyorsa lezyon ağırlıklı olarak klasik, %1-50 klasik bileşenlerden oluşuyorsa minimal klasik olarak kabul edildi. SD-OKT görüntülerindeki yerleşime göre nv tipleri de tip 1 (subretinal pigment epiteli [RPE]), tip 2 (subretinal) ve tip 3 (intraretinal) olarak kaydedildi.

Klinik muayenede taze kanama, SD-OKT’de SRS, İRK veya subRPE sıvı bulguları ve FA’da sızıntı izlenen gözler aktif nvYBMD olarak sınıflandırıldı. Bu gözler tamamen steril ameliyathane koşullarında İV ranibizumab (0,5 mg/0,05 mL ranibizumab, Lucentis; Genentech Inc., San Francisco, CA, ABD) ile tedavi edildi.

Takip muayeneleri tedaviden 4-6 hafta sonra yapıldı. EİDGK ve SD-OKT bulguları yeniden değerlendirildi ve persistan aktivite bulguları (taze kanama, SRF, IRC veya subRPE sıvısı) izlenen gözlere tekrar İV ranibizumab enjeksiyonu yapıldı.

Altı enjeksiyon tamamlanmadan önce veya tamamlandıktan sonra izlem muayenelerinde tam regresyon veya rezorpsiyon izlenen gözler “iyi yanıt verenler” olarak sınıflandırılırken (Şekil 1), 6 enjeksiyondan sonra nüks, persistans veya progresif kötüleşme izlenen gözler “yetersiz yanıt verenler” olarak sınıflandırıldı. Tedaviye yanıt veya yetersiz yanıt tanımımızda görme keskinliği bir parametre olarak kullanılmadı. İki grupta yer alan gözlerin başlangıç özellikleri arasındaki farklar istatistiksel olarak analiz edildi. Altı enjeksiyonu tamamlamadan önce aktivasyon bulguları tamamen gerileyen gözlerde tedavi durduruldu ve bu gözlerin iyi yanıt verdiği kabul edildi. Bu hastalar düzenli olarka takip edildi ve herhangi bir aktivasyon bulgusu göstermeleri durumunda enjeksiyonlara tekrar başlandı. Altı enjeksiyondan sonra hala anti-VEGF tedaviye ihtiyaç duyan hastaların tedavisine ihtiyaç duyulduğu sürece devam edildi.

Yetersiz yanıt veren gözler anatomik bulgular ve yanıt özellikleri analiz edilerek 5 alt gruba ayrıldı:

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analizler için SPSS 15.0 paket programı kullanıldı. Bulguların değerlendirilmesinde bağımsız örneklemler t-testi, ki-kare testi ve Fisher kesin olasılık testi kullanılmış olup p değerinin 0,05’ten küçük olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

Bulgular

İki yüz iki hastanın 102’si (%50,5) erkek, 100’ü (%49,5) kadındı; 33 hastada (%16,3) bilateral nvYBMD mevcuttu ve hastaların yaş ortalaması 74,03±7,8 (56-89) yıldı.

İki yüz otuz beş gözün 157’sinde (%66,8) İV ranibizumab ile anti-VEGF tedavisine yanıtın iyi, 78’inde (%33,2) ise yetersiz olduğu değerlendirildi. Bilateral 33 hastanın 17’si iyi, 7’si ise yetersiz yanıt verirken, diğer 9 hastanın bir gözü iyi, diğer gözü ise yetersiz yanıt verdi.

Tedavi yanıtı iyi ve yetersiz yanıt veren gözlere ait demografik özellikler, lens durumu, tedavi öncesi ve sonrası EİDGK, enjeksiyon sayısı ve takip süreleri Tablo 1’de gösterilmiştir. Gruplar arasında yaş ve cinsiyet dağılımı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (sırasıyla p=0,22 ve p=0,48; t-testi ve ki-kare testi). Gruplar lens durumu (psödofak veya fakik) açısından da istatistiksel olarak benzer bulundu (p=0,8; Fisher kesin olasılık testi). Gruplar arasında EİDGK karşılaştırıldığında, tedavi öncesi ve sonrası için istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (sırasıyla p=0,38 ve p=0,06; t-testi ve Fisher kesin olasılık testi). Tedaviye yetersiz yanıt veren gözlerde ortalama enjeksiyon sayısı ve takip süresi, iyi yanıt veren gözlere göre anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,001 ve p<0,001; t-testi).

Yirmi bir göz (%26,9) gerçek yanıt vermeyen, 29 göz (%37,2) kısmi yanıt veren, 13 göz (%16,7) anti-VEGF bağımlı, 11 göz (%14,1) kötüleşen ve 4 göz (%5,1) zamanla yanıt vermeyen olarak sınıflandırıldı.

Her iki gruptaki gözlerin başlangıç SD-OKT ve FA bulguları Tablo 2’de gösterilmiştir. İyi yanıt veren grupta SRK ve İRK artışı olan göz sayısı, yetersiz yanıt veren gruba göre anlamlı olarak yüksek bulunurken, SRS açısından anlamlı fark yoktu (sırasıyla p=0,02, p=0,004, p=0,4; Fisher kesin olasılık testi). İyi yanıt veren gözlerde yetersiz yanıt verenlere göre PED görülmeme sıklığı anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,001; ki-kare testi). Yetersiz yanıt veren gözlerde başlangıç PED oranı %88,5 idi ve fibrovasküler PED prevalansı (%77) iyi yanıt verenlere (%39,5) göre anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,001; ki-kare testi). İki grup arasında SD-OKT’de izlenen yerleşime göre nv tipleri karşılaştırıldığında iyi yanıt verenlerde tip 2 nv (subretinal), yetersiz yanıt verenlerde ise tip 1 nv (subRPE) anlamlı olarak daha sık saptandı (sırasıyla p=0,03 ve p=0,04; ki-kare testi).

FA’da başlangıç lezyon özellikleri açısından, ağırlıklı olarak klasik nv (%53,5) iyi yanıt verenler grubunda anlamlı olarak daha sık görülürken, gizli nv (%70,5) kötü yanıt verenler arasında anlamlı olarak daha yaygındı (her ikisi için p<0,001; ki-kare testi).

Yetersiz yanıt veren gözlerin alt gruplarına ait başlangıç SD-OKT ve FA bulguları Tablo 3’te gösterilmiştir. Alt gruplar arasında SRK artışı, SRS varlığı, İRK varlığı, PED varlığı ve tip açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (sırasıyla p=0,82, p=0,78, p=0,62 ve p=0,94; ki-kare testi). SD-OKT ve FA ile belirlenen nv tipleri açısından alt gruplar arasında fark yoktu (p=0,33; ki-kare testi).

Tartışma

Bu prospektif klinik çalışmada, nvYBMD’li 235 göze 4-6 hafta aralıklarla tekrarlayan İV ranibizumab tedavisi yapılmış ve tedavi yanıtı 157 gözde (%66,8) iyi, 78 gözde (%33,2) yetersiz olarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmadaki yetersiz yanıt kriterleri, 6 doz İV ranibizumab enjeksiyonundan 1 ay sonra yapılan klinik muayenede veya SD-OKT’de persistan, tekrarlayan veya progresif nvYBMD aktivitesi bulgularının görülmesiydi.

Anti-VEGF ajanların İV enjeksiyonu şu anda aktif nvYBMD için standart tedavi yöntemi olarak kabul edilse de, farklı çalışmalarda bildirilen tedaviye yanıtsızlık oranları büyük farklılık göstermektedir (%7,5-68,1).^8,9 Bu farklılıkların temel nedeni tedaviye yanıtı değerlendirirken farklı kriterlerin kullanılmasıdır. Klinisyenler arasında aktivite bulgularının gerilemesinin mi yoksa görme keskinliğinde iyileşmenin mi tedaviye yanıt kriteri olması gerektiği konusunda fikir birliği bulunmamaktadır. Ayrıca kaç doz tedaviden sonra yanıtının değerlendirilmesi gerektiği de halen netlik kazanmamıştır.¹⁰ Ranibizumabın etkinliğini gösteren ilk çalışmalar olan MARINA ve ANCHOR çalışmalarında tedaviye yanıt EİDGK’deki değişikliklere göre tanımlanmıştır. Bu çalışmalarda, 24 ay boyunca her ay anti-VEGF tedavisi alan hastaların %90’nında EİDGK’nin korunduğu veya iyileştiği (15 harf veya daha fazla) bildirilmiş ve geri kalan %10’da ise 15 harften fazla kayıp olduğu izlenmiştir. Ancak klinik pratikte EİDGK’nin tedaviye yanıt kriteri olarak kabul edildiği az sayıda çalışma bulunmaktadır.^9,11,12,13 Çoğu klinisyen muayene ve SD-OKT’de tespit edilen aktivite bulgularına dayanarak (başka bir deyişle, EİDGK’deki bir artıştan ziyade anatomik bulgulara dayanarak) tedaviyi tekrarlamaya karar verir ve bu bulguların gerilemesi veya tamamen ortadan kalkması tedaviye iyi yanıtı olarak kabul edilir.^{8,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28}

Otsuji ve ark.¹³, 218 gözü kapsayan retrospektif bir çalışmada, ardışık 3 doz İV ranibizumab tedavisine rağmen EİDGK’de artış olmayan ve/veya SRK’de azalma izlenmeyen gözleri tedaviye yanıtsız olarak değerlendirmiş ve tedaviye yanıtsızlık oranının %10,1 olduğunu bildirmişlerdir. Shin ve ark.⁸ retrospektif olarak 267 nvYBMD olgusunu değerlendirmiş ve hastaların %7,5’inin anti-VEGF tedavisine (ranibizumab ve bevacizumab) yanıt vermediğini tespit etmiştir. Çalışmalarında 3 ardışık İV enjeksiyona rağmen persistan ve/veya artan intraretinal veya subretinal eksüda, tedaviye yanıt vermeme kriteri olarak kabul edilmiştir. Byun ve ark.⁹, 1 yıl boyunca İV bevasizumab enjeksiyonu yapılan 113 ardışık nvYBMD’li gözde tedaviye yanıtı analiz etmiş ve EİDGK’de 7-11 ETDRS harfinden daha az iyileşme gösteren gözleri yanıt vermeyen (%68,1) gözler olarak tanımlamıştır.

Slakter¹⁴, anti-VEGF tedavisine iyi yanıt verenlerde aktivite bulgularının tamamen gerilemesine ve hastalığın remisyonuna rağmen EİDGK’nin artmayabileceğini ve hatta azalabileceğini ileri sürmüştür. Bunu subretinal fibrozis ve skar oluşumu veya RPE ve fotoreseptör atrofisi gibi nvYBMD’ye sekonder gelişen değişikliklere bağlamış ve bu nedenlerden dolayı EİDGK’nin tedaviye yanıt veya yanıtsızlığı belirlemede güvenilir bir kriter olmadığını belirtmiştir. Bu çalışmada, ranibizumab tedavisine yanıtı değerlendirmek için nvYBMD aktivite bulgularının regresyonunu kullandık. Çalışmamızda iyi ve yetersiz yanıt verenler arasında EİDGK açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. Slakter’in belirttiği gibi, bunun bazı gözlerde meydana gelen ve tedaviye iyi yanıtı gösteren sekonder değişikliklere bağlı olduğunu düşünmekteyiz.

Klinik çalışmalar arasında tedavi yanıtının ne zaman değerlendirileceği konusunda da bir fikir birliği yoktur. Değerlendirme, çalışmaların büyük çoğunluğunda 3 veya 6 ardışık enjeksiyondan sonra yapılmıştır ^8,9,13,26 ancak bazı çalışmalarda bu sayının 9, 12 veya daha fazla olduğu bildirilmektedir.²³ Bu çalışmada, 6 ardışık ranibizumab enjeksiyonunun sonuncusu yapıldıktan 1 ay sonra gözler yeniden değerlendirildi. Yetersiz yanıt veren gözlere yapılan ortalama enjeksiyon sayısı ve ortalama takip süresi, tedaviye iyi yanıtı veren gözlere göre anlamlı olarak daha yüksekti.

Çalışmamızda iyi yanıt verenler arasında ağırlıklı olarak klasik nv prevalansı daha yüksek iken, yetersiz yanıt verenler arasında gizli nv daha yaygındı ve bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Daha önce yayımlanan çalışmaların bu konudaki sonuçları farklıdır. Lux ve ark.¹² tedaviye yanıt veren ve vermeyen gözler arasında nv tipinde fark olmadığını, ancak yanıt vermeyen grubun nv alanının anlamlı olarak daha büyük olduğunu bildirmiştir. Otsuji ve ark.¹³, tedaviye zayıf yanıt verenler arasında gizli nv’nin klasik nv’den daha yaygın olduğunu, yanıt verme/vermemenin ise başlangıç nv boyutları ile ilişkili olmadığını bulmuşlardır. Horster ve ark.²⁹ ağırlıklı olarak klasik ve minimal klasik nv’nin gizli nv’ye göre daha fazla enjeksiyon gerektirdiğini bildirmiştir. Ancak bu veriler diğer çalışmaların sonuçları ile desteklenmemiştir. Veritti ve ark.³⁰ nvYBMD ile ilişkili gizli nv’li gözleri tedavi ederken diğer nv tiplerine kıyasla daha az tatmin edici sonuçlar elde edildiğini belirtmiştir.

Çalışmamızda tedaviye iyi yanıt veren gözlerde, artmış SRK ve İRK varlığı, yetersiz yanıt verenlere göre anlamlı olarak daha fazla görülürken, gruplar arasında SRS varlığı açısından fark bulunmamıştır. Shin ve ark.⁸ yanıt vermeyenleri sadece SRS izlenenler ve ve ağırlıklı olarak İRK görülenler olarak iki gruba ayırmış ve SRS’li gözlerin İRK’li gözlere kıyasla tedaviye daha az yanıt verdiğini bulmuştur. Guber ve ark.’da³¹ İRK’li gözlerin tedaviye SRS veya PED’li gözlerden daha iyi yanıt verdiğini ve SRK’de daha belirgin bir azalma gösterdiğini bildirmiştir. Tannan ve ark.³² tedavi öncesi SRS’nin anti-VEGF tedavi süresinin uzaması ile ilişkili olduğunu bildirmiştir.

Çalışmamızda iyi ve yetersiz yanıt veren gözler arasında başlangıç PED varlığı açısından anlamlı fark vardı (sırasıyla %47,1 ve %88,5). Ayrıca fibrovasküler PED prevalansı yetersiz yanıt verenlerde (%77) iyi yanıt verenlere (%39,5) göre anlamlı olarak daha yüksekti. Inoue ve ark.³³ başlangıçta seröz PED izlenen gözlerde fibrovasküler PED’li gözlere göre EİDGK’de daha fazla iyileşme gözlemlemişlerdir. Punjabi ve ark.³⁴ OKT görüntülerine göre PED’leri boş, solid veya mikst olarak kategorize etmiş ve tedaviyle tam veya kısmi regresyon oranını solid PED’ler için %3 ve boş PED’ler için ise %46 olduğunu bildirmiştir.

Ranibizumab ile anti-VEGF tedavisine yetersiz yanıt veren gözleri klinik yanıt ve SD-OKT bulgularına dayanarak yaptığımız değerlendirme sonucunda 5 farklı alt grup ortaya çıktı. En sık görülen patern kısmi yanıt verme (%37,2) idi ve tedavi sırasında aktivite bulgularında kısmi iyileşme ile karakterizeydi. Ayrıca, bazı gözler tedaviye iyi yanıt verdi, ancak her ay bir enjeksiyon yapılması gerekti ve tedaviye 4-6 haftadan daha uzun ara verilmesini tolere edemedi. Bu gözler “anti-VEGF bağımlı” (%16,7) olarak adlandırıldı. Gözlerin yaklaşık %5’i başlangıçta tedaviye iyi yanıt verdi, ancak ilacın zamanla azalan etkisi nedeniyle yanıt vermemeye başladı ve bunlar “zamanla yanıt vermeyen” grupta sınıflandırıldı. Tekrarlanan tedavi sonrası bir ilacın doku üzerindeki etkinliğinde azalma olarak tanımlanan taşifilaksi ile ilgili yayınlarda, bu durumun en az ardışık 5 anti-VEGF enjeksiyonundan sonra ortaya çıktığı ve insidansının %2 olduğu bildirilmiştir.²¹ Literatür tarandığında anti-VEGF ilaçlara tolerans gelişimi ile ilgili herhangi bir çalışmaya rastlanmamıştır.

Slakter¹⁴ tarafından 2010 yılında yayımlanan bir derlemede ranibizumab tedavisine istenen yanıtın alınamadığı ve eksüdatif bulguları devam eden veya ilerleyen birçok hasta olduğu belirtilmiş; bu hastalar “anti-VEGF yanıtsızlar” olarak adlandırılmış ve bu grup içerisinde 5 alt grup tanımlanmıştır. Derlemede, alt grupların prevalansı ve başlangıç klinik özellikleri hakkında veri bulunmamakla birlikte, tanımlanan alt grupların üçü çalışmamızdaki gruplar ile benzerdir. Bildiğimiz kadarıyla, çalışmamız anti-VEGF tedavisine yetersiz yanıt verenlerin alt gruplarını belirlemek ve prevalanslarını değerlendirmek için yapılan ilk klinik çalışmadır.

Sonuç

Anti-VEGF ilaçların nvYBMD tedavisinde etkili ve güvenli ilaçlar olarak değeri tartışılmazdır. Bununla birlikte, bazı gözlerin anti-VEGF ilaçlara yetersiz yanıt vermesi veya yanıt vermemesi klinik uygulamada önemli bir sorundur. Klinik çalışmalarda bu suboptimal yanıtların prevalansını belirlemenin yanı sıra, sonuçlarımız bu gözlerin başlangıç özelliklerini belirlemenin ve alt grup analizi yapmanın tedaviye yanıt vermeme nedenlerini araştırmak ve bu gibi olgularda tedavi stratejilerini değiştirmek ve iyileştirmek için yararlı olacağını göstermektedir.