ÖZET
Elli bir yaşında erkek hastaya 2001 yılında Behçet hastalığı tanısı konuldu. Hasta tüm immünsüpresif tedavilere dirençliydi. Altı aylık infliksimab tedavisinin ardından kliniğimize sağ gözünde ağrı ve bulanık görme ile başvurdu. Görme keskinliği sağ gözde 20/200’dü ve göz içi basıncı 35 mmHg idi. Biyomikroskopik muayenesinde korneada dendritik ülserleri ve ön kamarada 2+ hücresi mevcuttu. Herpetik keratoüveit atakları antiviral tedavi ile kontrol altına alındı ancak hastanın yeniden glokom ameliyatı olması gerekti. İki infliksimab tedavisinin arasındaki sekiz haftalık sürecin ortasında hastaya mitomisin C’li trabekülektomi ameliyatı yapıldı.
Giriş
Behçet hastalığı (BH) görmeyi tehdit eden bir klinik tablodur ve üveit ile birlikte tekrarlayan oral aftöz ülserler, genital ülserler, deri lezyonları, ve diğer sistemik lezyonlar görülebilir. Her ne kadar tümör nekrozis faktörü-alfa’ya (TNF-α) karşı geliştirilen bir insan antikoru olan infliksimab, BH hastalarında üveit ataklarını azaltsa da anti-TNF-α tedaviler sistemik olarak TNF-α’yı baskıladığı için enfeksiyon riskini arttırmaktadır.1,2,3
Sunulan BH hastasında üveit nedeniyle verilen anti-TNF-α antikoru infliksimab tedavisi herpetik keratoüveit gelişimini tetiklemiştir ve enfeksiyonun seyri sırasında daha önce yapılan trabekülektomide yetmezlik gelişmiştir. Bildiğimiz kadarıyla, bu olgu sunumu bir Behçet hastasında anti-TNF-α tedavinin yeni herpetik keratoüveiti tetiklediğinin bildirildiği ilk rapordur.
Case Report
A 51-year-old man was diagnosed with BD in 2001. Despite treatment with 5 mg/kg cyclosporine, 3 mg/kg azathioprine and corticosteroids, the patient experienced frequent and severe panuveitis attacks in both eyes. The patient was resistant to all treatments including interferon alpha and mycophenolate mofetil. The patient underwent phacoemulsification surgery in the right eye in 2004 and trabeculectomy in the same eye in 2006. Almost all systemic side effects were a result of steroid usage.
The patient suffered a bilateral panuveitis attack in January 2012 (Figure 1). The visual acuity decreased to 20/400 in the right eye and 20/40 in the left eye. He was started on infliximab in February 2012. Infliximab therapy at 5 mg/kg was administered at 0, 2, and 6 weeks, and every 8 weeks thereafter. Because he experienced side effects related to azathioprine and cyclosporine, the patient reduced the dose of the drugs and subsequently self-terminated the therapy. The visual acuity was 20/40 in the right eye and 20/25 in the left eye in the third month of infliximab therapy. The intraocular pressure was 14 mmHg in both eyes. The anterior and posterior segments were quiet in both eyes.
After 6 months of infliximab therapy, he presented to our clinic with pain and blurred vision in his right eye. The visual acuity was 20/200 in the right eye and 20/25 in the left eye. The intraocular pressure was 35 mmHg in the right eye and 16 mmHg in the left eye. Slit-lamp examination revealed corneal dendritic ulcers and 2+ cells in the anterior chamber in the right eye (Figure 2). There was no vitritis or vitreal flare. The posterior segment was quiet. There was no inflammation in the left eye. This was the first herpetic keratitis or keratouveitis attack the patient had experienced. Treatment with 800 mg oral acyclovir twice daily, topical acyclovir pomade five times daily, and topical brimonidine combined with dorzolamide/timolol fixed combination was started. After 5 days, the corneal ulcers had regressed but the anterior chamber inflammation persisted. Therefore, topical prednisolone five times daily was added to the therapy. His intraocular pressure was still 31 mmHg. After 2 weeks the corneal ulcers healed, patchy iris atrophies were detected and the anterior chamber reaction was under 1+ (Figure 3), so the topical acyclovir therapy was discontinued. Topical prednisolone acetate was gradually tapered as the anterior chamber inflammation disappeared. His intraocular pressure was still over 30 mmHg and a repeat trabeculectomy with mitomycin C was planned. In the first month after the herpetic keratouveitis attack, trabeculectomy with mitomycin C was performed about halfway through an eight-week interval between two doses of infliximab. Neither ocular inflammatory attacks nor infectious complications were observed in the operated eye during postoperative follow-up with the use of acyclovir 800 mg/day. We attempted to gradually reduce the acyclovir dose but anterior chamber reaction was observed at doses lower than 800 mg.
Approximately 10 months after the operation, the patient discontinued the acyclovir therapy and he presented again to our clinic with ocular discomfort. A small corneal dendritic ulcer and 1+ cell reaction in the anterior chamber were observed on slit-lamp examination. Systemic acyclovir 800 mg/day and acyclovir pomade 5 times a day were reinitiated. The corneal ulcers and the anterior chamber inflammation were suppressed rapidly within a few days.
The patient has not experienced any further uveitis attacks due to herpes virus or BD during follow-up; the patient’s right eye is currently in a good condition without inflammation in the anterior chamber for the last four months. His present right visual acuity is 20/30 and the intraocular pressure is around 12 mmHg. He is still receiving infliximab therapy and prophylactic oral acyclovir at 800 mg/day.
Olgu Sunumu
Elli bir yaşında erkek hasta 2001 yılında BH tanısı almıştır, 5 mg/kg siklosporin, 3 mg/kg azatioprin ve kortikosteroid tedavisine rağmen hasta her iki gözde sık sık ve şiddetli panüveit atakları geçirmiştir. Hasta, interferon alfa ve mikofenolat mofetil dahil tüm tedavilere dirençli durumdaydı. Hastanın sağ gözüne 2004 yılında fakoemülsifikasyon cerrahisi ve 2006 yılında trabekülektomi yapıldı. Görülen hemen hemen tüm sistemik yan etkiler steroid kullanımına bağlıydı.
Hasta 2012 yılında bilateral panüveit atağı geçirdi (Şekil 1). Görme keskinliği sağ gözde 20/400 düzeyine gerilerken sol gözde 20/40 seviyesindeydi. Hastaya Şubat 2012’de infliksimab tedavisi başlandı. Sıfırıncı, 2. ve 6. haftalarda infliksimab tedavisi (5 mg/kg) verildi ve 6. haftadan sonra 8 haftada bir verilmeye devam edildi. Azatioprin ve siklosporine bağlı yan etkiler ortaya çıktığı için hastanın önce bu ilaçların dozunu kendi kendine azalttığı ve sonra da tamamen bıraktığı öğrenildi. İnfliksimab tedavisinin üçüncü ayında görme keskinliği sağ gözde 20/40, sol gözde 20/25 düzeyindeydi. Her iki gözde göz içi basıncı 14 mmHg olarak ölçüldü. Ön ve arka segmentler her iki gözde de olağan olarak izlendi.
Altı ay süre ile infliksimab tedavisinden sonra, hasta kliniğimize sağ gözde ağrı ve bulanık görme şikayetleri ile başvurdu. Görme keskinliği sağ gözde 20/200 ve sol gözde 20/25 seviyesindeydi. Göz içi basıncı sağ gözde 35 mmHg ve sol gözde 16 mmHg olarak ölçüldü. Biyomikroskop ile muayenesinde sağ gözde korneada dendritik ülserler ve ön kamarada 2+ hücre görüldü (Şekil 2). Vitritis veya vitreal bulanıklık rastlanmadı. Arka segment olağandı. Sol gözde enflamasyon görülmedi. Bu, hastanın ilk herpetik keratit veya keratoüveit atağıydı. Günde iki kez 800 mg oral asiklovir, günde beş kez topikal asiklovir pomad ve topikal brimonidin ile birlikte dorzolamid/timolol sabit kombinasyon tedavisi başlandı. Beş gün sonra, kornea ülserlerinin gerilediği ancak ön kamara enflamasyonunun devam ettiği görüldü. Bu nedenle, tedaviye günde beş kez topikal prednizolon eklendi. Hastanın göz içi basıncı yine de 31 mmHg idi. İki hafta sonra kornea ülserleri iyileşti, yama şeklinde iris atrofileri görüldü ve ön kamara reaksiyonu +1 düzeyinin altındaydı (Şekil 3), bu nedenle topikal asiklovir tedavisi sonlandırıldı. Ön kamara enflamasyonu ortadan kalktıktan sonra topikal prednizolon tedavisi azaltılarak kesildi. Hastanın göz içi basıncı hala 30 mmHg’nin üstündeydi ve mitomisin C’li trabekülektomi yapılması planlandı. Herpetik keratoüveit atağından bir ay sonra, iki infliksimab dozu arasındaki sekiz haftanın yaklaşık olarak ortasında, mitomisin C’li trabekülektomi yapıldı. Opere edilen gözde, operasyon sonrası takip süresince oküler enflamasyon atağı veya enfeksiyöz komplikasyonlar gelişmedi ve bu süre boyunca hastaya 800 mg/gün asiklovir verildi. Asiklovir dozunun kademeli olarak azaltılması denendi ancak 800 mg dozun altında ön kamara reaksiyonu gözlendi.
Operasyondan yaklaşık 10 ay sonra, hasta asiklovir tedavisini bıraktı ve kliniğimize oküler rahatsızlık nedeni ile tekrar başvurdu. Biyomikroskobik incelemesinde küçük bir korneal dendritik ülser ve ön kamarada 1+ hücre reaksiyonu gözlendi. Tekrar 800 mg/gün sistemik asiklovir ve günde 5 kez asiklovir pomad tedavisi başlandı. Korneal ülserler ve ön kamara enflamasyonu bir kaç gün içinde hızla baskılandı.
Hastada takip süresince herpes virüsü veya BH’ye bağlı olarak tekrar üveit atağı görülmedi; son dört ay süresince hastanın sağ gözünde ön kamara enflamasyonu gelişmedi ve sağ göz halen iyi durumdadır. Son ölçümde sağ gözde görme keskinliği 20/30 ve göz içi basıncı yaklaşık 12 mmHg olarak bulundu. Hasta halen infliksimab ve profilaktik oral 800 mg/gün asiklovir tedavisi almaktadır.
Tartışma
İnfliksimab, TNF-α’ya karşı geliştirilen bir insan antikordur ve BH hastalarında meydana gelen üveit ataklarında oküler enflamasyonu büyük ölçüde azaltmaktadır. Ancak, anti-TNF-α tedavisi aynı zamanda sistemik olarak TNF-α’yı baskıladığı için enfeksiyöz komplikasyonlar ile ilişkili bulunmuştur. Ayrıca, BH hastalarında sıklıkla oküler cerrahi gerekebilir. İnfliksimab tedavisi alan BH hastalarında intraoküler cerrahinin oküler enfeksiyon açısından riski daha yüksektir.4Ayrıca, anti-TNF-α tedavi alan hastalarda cerrahi sırasında meydana gelen travmanın hastalık aktivitesini arttırıp arttırmadığı net olarak bilinmemektedir. Mitomisin C’li trabekülektomi uzun süre güvenlidir ve BH ile ilişkili sekonder glokom olgularında göz içi basıncının düşürülmesinde etkilidir.5,6Trabekülektomi aynı zamanda infliksimab tedavisi alan BH hastalarında başarı ile uygulanmaktadır.7
Bakteriyel ve fungal enfeksiyonlara ek olarak, biyolojik tedaviler viral enfeksiyon riskini de arttırabilir; ancak konu ile ilgili önceki çalışmalar yeteri kadar kesinlik kazanmamıştır.8Romatoloji hastalarında biyolojik tedavi sırasında herpes zoster enfeksiyonu geliştiğini bildiren olgu sunumları ve araştırmalar mevcuttur.8,9,10,11,12,13 Ayrıca infliksimab tedavisini takiben kütanöz herpes simpleks virüs (HSV) enfeksiyonu geliştiği bildirilen olgular vardır.14,15Bildiğimiz kadarıyla TNF inhibitörleri kullanımı ile ilişkili olarak oküler HSV enfeksiyonu daha önce hiç rapor edilmemiştir.
TNF-α’nın, HSV-1 enfeksiyonlarında antiviral etkisi olduğunu gösteren in vivo çalışmalar bulunmaktadır. Korneada HSV-1 latent enfeksiyonunun tekrar aktive edildiği bir fare modeli çalışmasında, trigeminal gangliyon içinde TNF-α ve interlökin-6’nın en baskın sitokinler olduğu bulunmuştur; bu nedenle bu sitokinlerin virüslere karşı savunmada önemli olduğu varsayılabilir.16Bir çalışmada TNF bulunmayan knockout fareler, birincil korneal HSV-1 enfeksiyona daha yatkın bulunmuştur.17Başka bir çalışmada ise bu farelerin sağkalım oranlarının genetiği değiştirilmemiş farelere kıyasla düşük olduğu bulunmuştur.18Klinikte kullanılan üç TNF inhibitörünü de TNF-α’nın etkilerini baskılasa da farklı etki mekanizmaları değişik HSV-1 enfeksiyon yatkınlıklarına neden olabilir ancak bu konu özellikle araştırılmamıştır.
Çeşitli küçük plasebo kontrollü çalışmada, immün sistemi baskılanmış hastalarda oral asiklovirin profilaktik olarak kullanılmasının viral döküntü süresini kısalttığı ve klinik HSV enfeksiyonlarını hastaların %80 ile %100’ünde engellediği bulunmuştur.19Bu çalışmalarda denenen oral dozlar 30 gün süre ile 600 mg/gün ve 180 gün süre ile 800 mg/gün olarak bildirilmektedir. Her iki çalışmada da, plasebo ile karşılaştırıldığında ek yan etki gözlenmemiştir. Asiklovir kullanımı sırasında en sık rastlanan yan etkiler baş ağrısı, bulantı ve abdominal kramplardır. Oral asiklovir kullanımının güvenlik profili iyi olsa da, hızlı progresif akut nörolojik ve renal toksisite gözlenen olgular bildirilmiştir.20Asiklovir ile ilişkili nörotoksisite çeşitli semptomlar ile karşımıza çıkabilir. Bunlar arasında ajitasyon, deliryum ve halüsinasyonlar vardır.21Renal yetmezliği olan hastalarda ve yaşlılarda dozun azaltılması önerilmektedir. Hastamız 24 ay boyunca 800 mg/gün asiklovir kullandı. Dozun azaltılması denendi ancak ön kamarada enflamasyon meydana geldi. Uzun süreli profilaksi için en uygun devam süresi henüz bilinmemektedir. Enfeksiyonun tekrar etme riski nedeniyle bu derece uzun süreli tedaviye devam kararı hasta ile birlikte verildi.
Herpetik keratoüveit, hastamız infliksimab tedavisi alırken ortaya çıktı, ve bu atak nedeniyle daha önce yapılan trabekülektomide yetmezlik gelişti. Keratoüveit atağı antiviral tedavi ile kontrol altına alındı ancak hastaya tekrar glokom cerrahisi yapılması gerekti. Hem BH hem herpetik üveiti tetikleyebileceği için trabekülektomi cerrahisi bu hastada riskliydi; ayrıca enfeksiyon riski de bulunmaktaydı. Glokom cerrahisinden sonra sistemik antiviral ve infliksimab tedavisi verildi. Enflamasyon gelişmedi ve enfeksiyöz komplikasyonlar ile karşılaşılmadı.
Sonuç
Sonuç olarak, bağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi veya biyolojik ajan kullanan hastalarda HSV enfeksiyonları ve reaktivasyonları da dahil olmak üzere sistemik ve oküler enfeksiyonlar gelişebilir. Bu nedenle bu hastalar yakından izlenmelidir.
