ÖZET

Pediatrik yaş grubunda üveit, zamanında ve uygun tedavi edilmez ise körlüğe kadar varan komplikasyonlar ile ciddi bir sağlık problemi olarak karşımıza çıkmaktadır. Juvenil idiyopatik artrit (JİA) ile ilişkili üveit, kronik sinsi seyirli, ciddi oküler komplikasyonlara ve görme kaybına neden olabilen ön üveit ile karakterizedir. JİA tanısı alan hastalarda oküler komplikasyon gelişmeden erken tanı için periyodik göz muayenesi yapılması gerekmektedir. Erken tanı ve uygun immünomodülatuvar tedavi uzun dönemde iyi görsel prognoz açısından çok önemlidir. Tedavide amaç, ilaç kesildikten sonra kalıcı remisyon elde edebilmek için hastaya uygun tedavi yaklaşımını hasta bazında planlayabilmektir. Önemli bir nokta da olası yan etkiler nedeniyle sistemik immünomodülatuvar tedavi almakta olan hastalar yakın takip altında tutulmalıdır. Lokal ve sistemik kortikosteroid ajanlar tedavinin önemli bir bölümünü oluştursa da potansiyel ciddi yan etkileri nedeniyle uzun süreli kullanımdan kaçınılmaktadır. JİA ile ilişkili üveit tedavisinde kortikosteroid dışı uzun süreli tedavi seçenekleri arasında antimetabolitler ve klasik tedaviye dirençli olgularda biyolojik ajanlar bulunmaktadır. İmmünomodülatuvar tedavi içinde birinci tercih çocukluk çağında etkinlik ve güvenilirliği iyi bilinen, uzun vadede kanser riskini arttırmayan bir ajan olan metotreksattır. Azatioprin, mikofenolat mofetil ve siklosporin metotreksata alternatif olabilen veya metotreksat ile kombine kullanılabilen klasik immünomodülatuvar ajanlardır. Antimetabolit veya kombinasyon tedavisine yeterli cevap alınamayan olgularda başta tümör nekroz faktör-alfa inhibitörü infliksimab ve adalimumab olmak üzere farklı biyolojik ajanlar kullanılabilir.

Giriş

Tanı ve tedavideki gelişmelere rağmen özellikle pediatrik yaş gurubunda üveit, körlüğe kadar varan komplikasyonlar ile ciddi bir sağlık problemi olarak karşımıza çıkmaktadır. Çocukluk çağı romatizmal hastalıklarında insidansı ve morbiditesi yüksek olduğu için eklem dışı tutulum bölgeleri içinde göz tutulumu ayrı bir öneme sahiptir. Çocukluk çağında eklem ve göz tutulumunun birlikte görüldüğü romatizmal hastalıkların başında juvenil idiopatik artrit (JİA) gelmektedir.^1,2,3,4,5

Amerika Birleşik Devletleri’nde bildirilen tüm üveit olgularının %6’sı pediatrik yaş grubundadır ve bunların neredeyse %80’i JİA ile ilişkilidir.^6,7Ülkemizden bildirilen çocukluk çağı üveit serilerine bakıldığında JİA ve Behçet hastalığı en sık saptanan sistemik hastalıklar olmakla beraber JİA insidansı %3,3-30,4 arasında değişkenlik göstermektedir.^8,9,10,11

JİA, 16 yaşından önce başlayan kronik artrit ile karakterize bir hastalık olmakla beraber çocuklarda görülen en sık artrit nedenidir. Kız çocuklarında daha sık gözlenir ve kız/erkek oranı 3/2 olarak bildirilmektedir. Hastalığın International League of Associations of Rheumatology (ILAR) sınıflamasına göre 7 alt grubu bulunmaktadır ve üveit sıklığı ve tipi bu alt gruplarda değişkenlik gösterir. JİA ile ilşkili üveit hastalarının yaklaşık %78-90’ında oligoartiküler (≤4 eklem tutulumu) tutulum vardır ve bunların %90’ı antinükleer antikor (ANA) pozitiftir. Hastaların %7-14’ünde poliartiküler (≥5 eklem tutulumu) ve %2-6’sında ise sistemik tutulum (sistemik semptomlarla beraber eklem tutulumu) gözlenmektedir. JİA hastalarında ortalama üveit başlama yaşı 6-8 olarak bildirilmektedir. Hastaların çoğunluğunda üveit, artrit başlangıcından sonraki 4-7 yıl içerisinde ortaya çıkar. Fakat olguların yaklaşık %6’sında üveit artritten önce başlar ve ancak artrit tanısı anında göz muayenesi yapılır ise fark edilir.^{12,13,14,15,16}Bu nedenle JİA tanısı alan tüm hastalara muhakkak oftalmolojik muayene yapılması ve hastalığın tipine göre belli aralıklarla tarama yapılması önem teşkil etmektedir. Oligoartiküler veya poliartiküler tutulum olan JİA hastalarında artrit başlama yaşı ≤6, artrit süresi ≤4 yıl veya ANA pozitifliği mevcut ise 3 ayda bir göz muayenesi yapılması önerilmektedir. Üveit riskinin daha az olduğu hastalarda ise tarama aralıkları 6 ve 12 ay olmalıdır.¹⁷Gözlerde kızarıklık, ağrı, ışığa hassasiyet gibi semptomların olmaması, çocukların kendilerini ifade edememesi ve hastalığın kronik seyirli olması nedeniyle tanı gecikebilmekte ve başvuru anında hastalarda bant keratopati, katarakt, glokom veya hipotoni gibi ciddi görme kaybına neden olabilecek komplikasyonlar gözlenebilmektedir.^1,18,19,20Aköz hümörde protein düzeyinin göstergesi olan bulanıklık (flare) sürekli yüksek seyreden hastalarda komplikasyon riski yüksektir. Erken üveit başlangıç yaşı, erkek cinsiyet, ANA pozitifliği, artrit ve üveit başlangıcı arasındaki sürenin kısa olması, oligoartiküler tutulum ve başvuru anında oküler komplikasyon mevcudiyeti kötü prognoz için risk faktörleridir. Ayrıca artrit tutulumu erken çocukluk çağında başlayan olgularda kronik ağır üveit gözlenme riski yüksektir. Öte yandan ileri yaşta artrit gelişen olgularda ise tekrarlayan akut ön üveit atakları gözlenir ve bu hastalarda prognoz daha iyidir.^18,21Pediatrik yaş grubundaki bu hastaların oküler komplikasyonlar gelişmeden önce erken tanısı ve uygun tedavisi iyi görsel prognoz açısından önem arz etmektedir.

JİA ile ilişkili üveit olgularında tipik olarak iris ve silier cisim tutulumu ile karakterize ön üveit gözlenir ve sıklıkla bilateral tutulum vardır. Hastalarda mevcut artrit ve üveit seyri farklı olabileceği için her iki tutulumun aktivitesi ayrı ayrı değerlendirilmeli ve tedavi pediatrik romatolog ile iş birliği içinde hastaya göre düzenlenmelidir. Literatürde konu ile ilgili yapılmış çok sayıda çalışma sonucu pediatrik üveit hastalarında belli bir tedavi algoritmasından söz edilebilir.^6,7,22

Corticosteroids

Corticosteroids are essential in the treatment of uveitis, but their prolonged use is discouraged in order to avoid serious side effects, particularly in pediatric patients. Besides corticosteroids, long-term treatment options for the treatment of JIA-associated uveitis include antimetabolites, alkylating agents and biologic agents. These agents may also lead to serious side effects, and their risks to pediatric patients must be thoroughly evaluated; patients should be followed closely together with pediatric rheumatologists using a multidisciplinary approach.^6,7,23,24

Topical corticosteroids and mydriatic agents can be administered as first-line treatment for patients with mild anterior uveitis diagnosed prior to the development of ocular complications (early band keratopathy, posterior synechia, cataract, macular edema). Prednisolone acetate (Predforte^®), dexamethasone (Maxidex^®, Dexasine^®), fluorometholone (Flarex^®, FML^®) and loteprednol etabonate (Lotemax^®) are the ophthalmic corticosteroids used in Turkey. Among these, prednisolone acetate and dexamethasone are the most potent and are the first choice in our clinical practice for the treatment of uveitis. Frequency of topical corticosteroid use should be evaluated for each patient based on inflammation severity. It is important to monitor intraocular pressure during the use of topical corticosteroids, especially in pediatric patients. Patients should be followed closely; if satisfactory treatment response is observed, the number of topical corticosteroid drops applied can be gradually decreased. However, in cases of insufficient treatment response or recurrence when the topical dose is reduced, local corticosteroid injections can be administered or short-term systemic corticosteroids can be added to the treatment regimen. Elevated intraocular pressure commonly occurs following intravitreal, peribulbar or sub-Tenon’s corticosteroid (triamcinolone acetonide) injections, especially in pediatric patients. The recently introduced intravitreal dexamethasone implant (Ozurdex^®, Allergan Inc, Irvine, CA, USA) has not caused significant intraocular pressure elevation in the majority of pediatric patients, and therefore may be preferable for cases requiring local corticosteroid injections.^25,26However, it should be kept in mind that these implants may also lead to serious intraocular pressure elevation in some patients. Therefore, careful patient selection is important.²⁷

As systemic therapy, 1-2 mg/kg oral prednisolone (Deltacortril^®tablet) or methylprednisolone (Prednol® tablet) can be initiated as a loading dose, whereas 30 mg/kg intravenous pulse methylprednisolone (Prednol^®ampoule) can be administered if a more rapid and potent effect is desired. Just as long-term topical corticosteroid use or local steroid injection can lead to ocular side effects like cataract and glaucoma, long-term systemic corticosteroid use can cause serious side effects such as growth and developmental delays due to adrenal suppression and premature epiphyseal closure, weight loss, hyperglycemia, infection and osteoporosis.²⁸If a patient without ocular complications at the time of presentation exhibits recurrence when corticosteroid therapy is reduced, or elevated intraocular pressure is observed as a result of corticosteroid administration, immunomodulatory therapy should be started as soon as possible. However, patients presenting with at least one ocular complication in at least one eye require both systemic corticosteroid treatment and immunomodulatory therapy. Another point to be aware of is that although oral nonsteroid anti-inflammatory agents are effective for articular involvement in JIA patients, they have no effect in the treatment of uveitis.²⁹

Kortikosteroid

Üveit tedavisinde kortikosteroidler çok önemli bir yer tutsa da özellikle çocukluk çağında ciddi yan etkileri nedeniyle uzun süreli kullanımdan kaçınılmaktadır. JİA ile ilişkili üveit tedavisinde kortikosteroid dışı uzun süreli tedavi seçenekleri arasında antimetabolitler, alkilleyici ajanlar ve biyolojik ajanlar bulunmaktadır. Ciddi yan etkileri olabilen bu ajanların pediatrik yaş grubunda potansiyel riskleri çok iyi değerlendirilmeli ve hastalar multidisipliner yaklaşım içerisinde eş zamanlı pediyatrik romatolog ile yakın takip edilmelidir.^6,7,23,24

Oküler komplikasyon (bant keratopati başlangıcı, posterior sineşi, katarakt, maküla ödemi) gelişmeden erken tanı almış hafif ön üveiti olan hastalarda topikal kortikosteroid ve midriyatik ajanlar birinci basamak tedavisi olarak başlanabilir. Prednizolon asetat (Predforte^®), deksametazon (Maxidex^®, Dexasine^®), florometolon (Flarex^®, FML^®) ve loteprednol etabonat (Lotemax^®) ülkemizde kullanılmakta olan oftalmik kortikosteroidlerdir. Bunlar arasında prednizolon asetat ve deksametazon en potent topikal kortikosteroid ajanlardır ve üveit tedavisinde klinik pratiğimizde ilk tercih ettiğimiz preparatlardır. Topikal kortikosteroid kullanım sıklığı enflamasyon şiddetine göre hasta bazında değerlendirilmelidir. Özellikle çocuk hastalarda topikal kortikosteroid kullanımı süresince göz içi basıncı takibi önem arz etmektedir. Hasta yakın takip edilmelidir ve tedavi cevabı iyi ise topikal kortikosteroid damlalar yavaş yavaş azaltılıp kesilebilir. Fakat yeterli cevap alınamaz ise veya topikal tedavi azaltılırken rekürrens gelişir ise lokal kortikosteroid enjeksiyonu yapılabilir veya tedaviye kısa süreli sistemik kortikosteroid eklenebilir. İntravitreal, peribulber veya subtenon depo kortikosteroid (triamsinolon asetonid) enjeksiyonları sonrasında özellikle çocuk yaş grubu hastalarda sıklıkla göz içi basıncı yükselmesi ile karşılaşmaktayız. Son yıllarda kullanıma giren intravitreal deksametazon implant (Ozurdex^®, Allergan Inc, Irvine, CA, ABD) ile pediatrik olgularda çoğunlukla göz içi basıncında anlamlı artış gözlenmediği için lokal kortikosteroid enjeksiyonu gereken durumlarda tercih edilebilir.^25,26Fakat bu implantın da bazı olgularda ciddi göz içi basıncı yükselmesine neden olabileceği unutulmamalıdır; bu nedenle olgu seçiminde dikkatli olunması önem arz etmektedir.²⁷

Sistemik tedavide yükleme dozu olarak 1-2 mg/kg oral prednizolon (Deltacortril^®tablet) veya eşdeğeri metil-prednizolon (Prednol^®tablet) ile başlanabileceği gibi hızlı ve potent etki isteniyor ise 30 mg/kg intravenöz pulse metil-prednizolon (Prednol^®ampul) tercih edilebilir. Uzun süreli topikal kortikosteroid kullanımı veya lokal steroid enjeksiyonu katarakt, glokom gibi oküler yan etkilere neden olabileceği gibi uzun süreli sistemik kortikosteroid kullanımı da çocukluk çağında adrenal süpresyona ve epifizlerin erken kapanmasına bağlı büyüme-gelişme geriliğine, kilo alımı, hiperglisemi, enfeksiyon ve osteoporoz gibi ciddi yan etkilere neden olabilir.²⁸Eğer ki tanı anında oküler komplikasyon olmayan hastada kortikosteroid tedavisi azaltılmaya gidildiğinde rekürrens gözlenir ise veya kortikosteroid tedavi ile göz içi basıncı yükselmesi gözleniyor ise zaman kaybetmeden en kısa sürede immünomodülatuvar tedaviye geçilmelidir. Öte yandan tanı anında hastanın en az bir gözünde en az bir komplikasyon var ise sistemik kortikosteroid tedavi ile beraber immünomodülatuvar tedavi başlanması gerekmektedir. Dikkat edilmesi gereken bir husus da oral nonsteroid anti-enflamatuvar ajanlar JİA hastalarında eklem tutulumunda etkili olsa da bu ajanların üveit tedavisinde etkisi yoktur.²⁹

Antimetabolites, T-Cell Inhibitors and Alkylating Agents

Methotrexate is the first choice in immunomodulatory therapy because its efficacy and safety in pediatric patients is well established, and its long-term use does not increase cancer risk.^{1,6,7,12,13,30,31}Approximately 60-82% of JIA-associated uveitis patients show improvement with methotrexate therapy.^1,6,31,32Treatment with methotrexate is initiated early and continues for at least 3 years; a period of inactivity 2 years or longer before discontinuation lowers the risk for recurrence.³²Methotrexate therapy begins at 10-15 mg/m²orally once per week and can be increased weekly for 6-8 weeks depending on response; a dose of up to 30 mg/m2/week can be tolerated safely.^7,33In JIA patients, the dose required for uveitis remission is generally higher than the dose administered for arthritis. In addition, as the dosage is set according to the patient’s mass, children’s weight should be followed regularly during growth periods. In cases where oral treatment is not tolerated by the patient or is not controlling the uveitis, treatment can be changed to a parenteral route, which provides better bioavailability. The potential side effects of methotrexate therapy include bone marrow suppression, hepatotoxicity and interstitial pneumonia. Because methotrexate is a folic acid analogue, folic acid should be added to treatment in order to prevent side effects.³¹Aversion is another undesired side effect that can arise during methotrexate therapy. Prior to receiving an oral or injected dose, children frequently experience stomachache, nausea and may even vomit, symptoms which significantly impact the child’s quality of life. In such cases it is important not to insist on treatment and instead employ alternative agents.

JIA-associated uveitis can cause intractable inflammation.6 Samson et al.³⁴found that uveitis symptoms were controlled with methotrexate in 59% of 21 patients with recurrent or chronic JIA-associated uveitis, while 41% had persistent inflammation. Other immunomodulatory agents or combined therapy can be started in cases where methotrexate is ineffective. Azathioprine, mycophenolate mofetil and cyclosporin are classic immunomodulatory agents alternative to methotrexate. Azathioprine is an effective agent for both adults and children, but is not preferred for pediatric patients due to its gastrointestinal side effects.^35,36Mycophenolate mofetil, a better tolerated antimetabolite agent, inhibits purine synthesis and can be administered as an alternative treatment in patients who are resistant to methotrexate.³⁷Cyclosporin A, a calcineurin inhibitor which interferes with T-cell activation, has limited efficacy in JIA-associated uveitis when used in isolation.⁶It is often administered in combination with methotrexate.³⁸Cyclosporine can be used at 3-5 mg/kg/day.³⁹Other less frequently employed T-cell inhibitors are tacrolimus and sirolimus. However, there is insufficient data regarding the use of these agents in pediatric patients. These agents may also cause hypertension and nephrotoxicity; therefore patients should be followed closely.⁷

Alkylating agents are utilized in cases showing insufficient treatment response to antimetabolites or combination therapy.^6,30Although cyclophosphamide and chlorambucil are effective at suppressing inflammation, they have serious potential side effects such as pancytopenia, malignancy development in the long term, gonadal dysfunction and infertility.^40,41With the introduction of biologic agents in the treatment of ocular inflammation, the use of alkylating agents in pediatric patients is becoming less common.

Antimetabolitler, T-hücre İnhibitörleri ve Alkilleyici Ajanlar

İmmünomodülatuvar tedavi içinde birinci tercih çocukluk çağında etkinlik ve güvenilirliği iyi bilinen, uzun vadede kanser riskini arttırmayan bir ajan olan metotreksattır.^{1,6,7,12,13,30,31}JİA ile ilişkili üveit hastalarının yaklaşık %60-82’sinde metotreksat tedavisi ile düzelme gözlenmektedir.^1,6,31,32Metotreksat tedavisine erken başlanır, tedavi 3 yıldan uzun süre devam ettirilir ve tedavi kesilmeden önce 2 yıldan uzun inaktivite dönemi elde edilir ise tedavi kesildikten sonra rekürrens riskinin daha düşük olduğu gösterilmiştir.³²Metotreksat tedavisi 10-15 mg/m²haftada bir kez oral olarak başlanır ve 6-8 haftada bir etkinlik durumuna göre doz arttırılabilinir, 30 mg/m²/hafta dozuna dek güvenle tolere edilebilir.^7,33JİA hastalarında üveit remisyonu için gereken doz genellikle artrit tedavisi için verilen dozdan daha yüksektir ve doz ayarlaması çocuğun kilosuna göre olduğu için büyüme evresindeki çocuklarda kilo takibi de yapılmalıdır. Hastalar oral tedaviyi tolere edemiyor ise veya üveit kontrol altına alınamıyor ise biyoyararlanımın daha iyi olduğu parenteral tedaviye geçilebilir. Metotreksat tedavisinin potansiyel yan etkileri arasında kemik iliği süpresyonu, hepatotoksisite ve interstisyel pnömoni bulunmaktadır. Metotreksat, folik asit analoğu olduğu için yan etkileri önlemek amacıyla tedaviye folik asit kullanımı da eklenmelidir.³¹Metotreksat tedavisi esnasında görülebilen diğer bir istenmeyen etki ise aversiyondur. Çocuklarda sıklıkla tedavi günü oral veya enjeksiyon doz uygulaması yapılmadan önce karın ağrısı, bulantı hatta kusma görülebilir ve bu bulgular çocukta yaşam kalitesini anlamlı ölçüde etkileyebilmektedir. Bu durumda tedavide ısrar edilmemesi ve alternatif ajanların gündeme getirilmesi önemlidir.

JİA ile ilişkili üveitler inatçı enflamasyona neden olabilir.⁶Samson ve ark.’nın³⁴yapmış olduğu bir çalışmada JİA ile ilişkili rekürren veya kronik üveiti olan 21 hastanın %59’unda üveit metotreksat ile kontrol altına alınmış olup %41’inde devam eden enflamasyon olduğu gözlenmiştir. Metotreksat tedavisinin yetersiz kaldığı durumda başka immünomodülatuvar ajanlara veya kombine tedaviye geçilebilir. Azatioprin, mikofenolat mofetil ve siklosporin metotreksata alternatif klasik immünomodülatuvar ajanlardır. Azatioprin hem erişkinlerde hem çocuklarda etkili bir ajan olmasına karşın gastrointestinal yan etkileri nedeniyle pediatrik yaş grubunda çok tercih edilmez.^35,36Daha iyi tolere edilen başka bir antimetabolit ajan olan mikofenolat mofetil, pürin sentezini inhibe eder ve metotreksat tedavisine dirençli hastalarda tedavi alternatifi olabilir.³⁷T hücre aktivasyonunu engelleyen, kalsinörin inhibitörü olan siklosporin A’nın tek başına kullanımının JİA ile ilişkili üveitte etkinliği kısıtlıdır.⁶Sıklıkla metotreksat ile kombine tedavide kullanılmaktadır.³⁸Siklosporin 3-5 mg/kg/gün olarak kullanılabilir.³⁹Daha nadir olarak kullanılan T hücre inhibitörleri tacrolimus ve sirolimustur. Fakat özellikle pediatrik yaş grubunda bu ajanların kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Bu ajanlar da hipertansiyona ve nefrotoksisiteye neden olabilecekleri için hastalar yakın takip edilmelidir.⁷

Antimetabolit veya kombinasyon tedavisine yeterli cevap alınamayan olgularda geçmişte alkilleyici ajanlar kullanılmakta idi.^6,30Siklofosfamid ve klorambusil bu grupta bulunan ajanlardır. Enflamasyonu baskılamada etkili olmalarına karşın pansitopeni ve uzun vadede malignite gelişimi, gonadal disfonksiyon ve infertilite gibi ciddi potansiyel yan etkileri vardır.^40,41Biyolojik ajanların oküler enflamasyon tedavisinde kullanıma girmesiyle alkilleyici ajanların pediatrik olgularda kullanımı terk edilmeye başlanmıştır.

Biologic Agents

Among the monoclonal antibody biologic agents that suppress inflammation by binding proinflammatory cytokines, the most effective for ocular inflammation are the tumor necrosis factor (TNF)-alpha inhibitors infliximab and adalimumab. They can be used alone or in combination with classic immunomodulatory therapy.⁷

Infliximab is a chimeric mouse/human monoclonal antibody administered as an intravenous infusion at 5-20 mg/kg for 2 weeks as a loading dose and once every 4 weeks thereafter.⁴²Low-dose antimetabolite therapy is often administered concomitantly to prevent antichimeric antibody production.⁴³In our clinic we achieved successful outcomes in the short term with infliximab treatment in 20 pediatric patients with uveitis refractory to conventional treatment. Furthermore, successful surgical outcomes in cases with serious complications such as glaucoma and cataract have been achieved as a result of the anti-inflammatory effect of preoperative infliximab therapy. However, in long-term follow-up, 4 patients treated for 10-36 months reportedly developed resistance to treatment.⁴⁴

Adalimumab, a fully human monoclonal antibody, is administered as a 20-40 mg subcutaneous injection every 7-14 days. In two separate clinical studies, Vazquez-Cobian et al.⁴⁵and Biester et al.⁴⁶demonstrated that adalimumab treatment was effective in 80.8% and 88% of pediatric uveitis cases, respectively. Although infliximab has a faster initial effect, evidence indicates that adalimumab is not associated with risk of inducing severe allergic reactions like anaphylaxis. Some studies comparing the efficacy of adalimumab and infliximab have shown that adalimumab is slightly more effective at inducing remission, while others have reported no significant differences between the two treatments.^47,48A clinical study comparing methotrexate/adalimumab combined treatment and adalimumab monotherapy is still in progress.⁴⁹

Etanercept, another anti-TNF agent, has been determined effective in the treatment of other rheumatologic manifestations of JIA but has not shown sufficient efficacy in JIA-associated uveitis and is even reported to lead to relapses causing the emergence of uveitis.^50,51,52,53Our knowledge concerning the efficacy of golimumab and certolizumab pegol, also in this group of biologics, is limited to case studies; randomized clinical studies investigating the efficacy of these agents have yet to be conducted.^54,55

Other biologic agents targeting immune cells can be utilized with pediatric uveitis patients who do not respond to anti-TNF therapy. These include tocilizumab, an inhibitor of pro-inflammatory cytokine interleukin (IL)-6; rituximab, an anti-CD-20 monoclonal antibody; anakinra, an IL-1 antagonist; daclizumab, an IL-2 antagonist; and abatacept, a cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 fusion protein that inhibits T cell co-stimulation. Some studies with small case numbers have demonstrated the efficacy of these agents in suppressing inflammation in refractory JIA-associated uveitis.^{22,56,57,58,59,60}

Biyolojik Ajanlar

Proenflamatuvar sitokinlere bağlanarak enflamasyonu baskılayan monoklonal antikor olan biyolojik ajanlar arasında oküler enflamasyonu baskılamada en etkili olan ajanlar tümör nekroz faktör (TNF)-alfa inhibitörü infliksimab ve adalimumabtır. Bu ajanlar tek başlarına kullanılabilindiği gibi aynı zamanda klasik immünomodülatuvar tedavi ile kombine de kullanılabilinir.⁷

Şimerik fare/insan monoklonal antikoru infliksimab, 5-20 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon şeklinde 2 haftada bir yükleme dozundan sonra her 4 haftada bir uygulanır.⁴²Antişimerik antikor gelişimini önlemek için sıklıkla beraberinde düşük doz antimetabolit tedavi de verilmektedir.⁴³Kliniğimizde klasik tedaviye dirençli 20 pediatrik üveit olgusunda uygulamış olduğumuz infliksimab tedavisi ile erken dönemde başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Hatta glokom, katarakt gibi ciddi oküler komplikasyonları olan olgularda preoperatif infliksimab tedavisi ile enflamasyonun baskılanması sonucu cerrahiden başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Fakat uzun dönem takipte 4 hastada 10-36 aylık tedavi süresinde tedaviye direnç geliştiği gözlenmiştir.⁴⁴

Tamamıyla hümanize monoklonal antikor olan adalimumab ise 7 veya 14 gün ara ile 20-40 mg subkutan enjeksiyon şeklinde uygulanmaktadır. Vazquez-Cobian ve ark.⁴⁵ile Biester ve ark.⁴⁶yapmış oldukları 2 farklı klinik çalışmada pediatrik üveitlerin sırasıyla %80,8 ve %88’inde adalimumab tedavisinin etkili olduğu gösterilmiştir. İnfliksimab ile başlangıçta etki süresi daha hızlı olsa da adalimumab ile anafilaksi gibi ciddi alerjik reaksiyon gelişme riski olmadığı bildirilmektedir. Ayrıca adalimumab ve infliksimab etkinliğinin karşılaştırıldığı bazı çalışmalarda remisyon sağlamada adalimumabın biraz daha etkili olduğu gösterilmekle beraber bazı çalışmalarda arada anlamlı fark olmadığı bildirilmektedir.^47,48Metotreksat ile adalimumab kombinasyonu ile tek başına adalimumab tedavisini karşılaştıran halen devam etmekte olan klinik çalışma bulunmaktadır.⁴⁹

Diğer bir anti-TNF ajan olan etanerceptin ise JİA’nın diğer romatolojik tutulum odaklarında etkili olduğu halde JİA ile ilişkili üveit tedavisinde yeterli etkiyi gösteremediği ve hatta yeni üveite neden olarak relapslara yol açtığı bildirilmiştir.^50,51,52,53Yine aynı grupta bulunan golimumab ve certolizumab pegolün ise üveit tedavisinde etkinliği ile ilgili bilgilerimiz olgu sunumları ile sınırlı olup bu ajanların etkinliği ile ilgili randomize klinik çalışmalar bulunmamaktadır.^54,55

Anti-TNF tedavisine dirençli pediatrik üveit olgularında başka immün hücreleri hedef alan biyolojik ajanlar kullanılabilinir. Bu ajanlar arasında proenflamatuvar sitokin interlökin (İL)-6 inhibitörü tocilizumab, anti CD-20 monoklonal antikoru rituksimab, İL-1 antagonisti anakinra, T hücre ko-stimülasyonunu inhibe eden sitotoksik T lenfosit antijen-4 füzyon proteini abatacept ve İL-2 reseptör antagonisti daclizumab bulunmaktadır. Bu ajanların da JİA ile ilişkili dirençli üveit olgularında enflamasyonu baskılamada etkili olduğu bazı küçük olgu serilerinde gösterilmiştir.^{22,56,57,58,59,60}

Surgical Treatment

Surgical intervention may be necessary in addition to medical treatment in cases of JIA-associated pediatric uveitis that develop complications like band keratopathy, cataract and glaucoma during follow-up. An important note to be aware of in these cases is that surgical success is highly dependent on the complete suppression of the ocular inflammation with medical treatment.²³

Cerrahi Tedavi

Medikal tedavi yanında JİA ile ilişkili pediatrik üveit olgularında takip esnasında gelişen bant keratopati, katarakt ve glokom gibi komplikasyonlar için cerrahi tedavi de gerekebilmektedir. Bu durumda çok dikkat edilmesi gereken önemli bir nokta ise cerrahinin başarısı oküler enflamasyonun medikal tedavi ile tam olarak baskılanmasına bağlıdır.²³

Band Keratopathy

Band keratopathy is characterized by the deposition of calcium between the corneal epithelium and Bowman’s layer. It frequently originates in the limbus near the 3 and 9 o’clock positions. It is one of the sight-threatening complications of JIA-associated uveitis. In a study with a large case series of 327 patients, 34.1% were shown to have band keratopathy at diagnosis.²¹When the condition threatens sight, chelation therapy with ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) can be performed. In a study by Najjar et al.⁶¹reporting the long-term outcomes of EDTA chelation in the treatment of calcific band keratopathy, they demonstrated that the method is effective, but that uveitic eyes exhibit a high recurrence rate. Therefore, its application is recommended in eyes with severely threatened sight or amblyopia risk.

Bant Keratopati

Bant keratopati, kornea epiteli ve Bowman tabakası arasında kalsiyum birikimi ile karakterizedir. Sıklıkla limbusta saat 3 ve 9 kadranları hizasında başlangıç gösterir. JİA ile ilişkili üveitlerde görme tehdidine neden olabilen önemli komplikasyonlardan birisidir. Üç yüz yirmi yedi hastayı içeren geniş bir seride hastaların %34,1’inde tanı anında bant keratopati olduğu gösterilmiştir.²¹Görme tehdidine neden olduğu zaman cerrahi olarak etilen diamin tetra asetik asit (EDTA) ile şelasyon uygulanabilir. Najjar ve ark.’nın⁶¹kalsifik bant keratopati tedavisinde EDTA ile şelasyonun uzun dönem sonuçlarını bildirdiği çalışmada etkili bir yöntem olmakla beraber üveitik gözlerde rekürrens oranının yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle özellikle ciddi görme tehdidi olan veya ambliyopi riski olan gözlerde uygulanması önerilmektedir.

Cataract Surgery

Cataract surgery in pediatric patients may be a challenge due to low scleral rigidity and existing ocular complications such as band keratopathy and posterior synechiae. In recent years, excellent visual outcomes have been achieved with good management of perioperative inflammation as well as modern surgical techniques and instruments. Intraocular lens (IOL) implantation during cataract surgery has been a controversy for many years. Until recently, the consensus was that IOL implantation was contraindicated in JIA-associated uveitis patients due to the severe postoperative inflammatory membrane formation around the IOL.^62,63However, data from more recent studies contradict this stance.^64,65Sijssens et al.⁶⁴detected no significant difference in the postoperative complication rates of 19 aphakic eyes and 29 pseudophakic eyes, and demonstrated that pseudophakic eyes maintained better visual acuity up to 7 years postoperatively.

Katarakt Cerrahisi

Pediatrik olgularda katarakt cerrahisi, skleral rijiditenin az olması ve bant keratopati, posterior sineşi gibi mevcut oküler komplikasyonlar nedeniyle zorluk teşkil edebilir. Nitekim son yıllarda perioperatif enflamasyonun iyi kontrol altına alınması ile beraber modern cerrahi teknik ve enstrümanlar sayesinde mükemmel görsel sonuçlar elde edilmektedir. Yıllarca katarakt cerrahisi esnasında intraoküler lens (İOL) implantasyonu tartışmalı bir konu olmuştur. Son yıllara kadar JİA ile ilişkili pediatrik üveit olgularında cerrahi sonrası İOL çevresinde ciddi enflamatuvar membran oluşumu nedeniyle İOL implantasyonunun kotrendike olduğu ortak görüş idi.^62,63Ancak son yıllarda yapılan olgu serilerinden elde edilen veriler bu görüşün aksini göstermektedir.^64,65Sijssens ve ark.’nın⁶⁴yapmış olduğu çalışmada postoperatif komplikasyon gelişimi açısından 19 afakik ve 29 psödofakik göz arasında anlamlı fark bulunmamakla beraber psödofakik gözlerde görme keskinliğinin postoperatif yedinci yıla kadar anlamlı ölçüde daha iyi olduğu gösterilmiştir.

Glaucoma Surgery

Glaucoma may occur in uveitic eyes as a result of various mechanisms including aqueous outflow blockage due to peripheral anterior synechiae, reduced aqueous outflow due to increased aqueous protein concentration, trabecular inflammation and secondary damage.^66,67Surgical intervention may be necessary in cases of failed medical treatment. The effectiveness of trabeculectomy is particularly limited in pediatric uveitis patients due to severe postoperative inflammation and fibrosis.^67,68,69Glaucoma drainage implant surgery and goniotomy are other surgical methods that may be employed in pediatric uveitis patients.^{70,71,72,73,74}An important point to keep in mind is that preoperative inflammation control is a crucial factor in the success of glaucoma surgery.

Glokom Cerrahisi

Üveitik gözlerde glokom, periferik anterior sineşi nedeniyle aköz dışa akım blokajı, aköz içi protein yoğunluğunun artışına bağlı dışa akımın azalması, trabeküler enflamasyon ve sekonder hasar gibi çeşitli mekanizmalarla oluşabilir.^66,67Medikal tedavinin yetersiz kaldığı durumlarda cerrahi müdahale gerekebilir. Özellikle pediatrik üveit olgularında filtran glokom cerrahisinin yoğun postoperatif enflamasyon ve fibrozis nedeniyle etkinliğinin kısıtlı olduğu gösterilmiştir.^67,68,69Glokom drenaj implant cerrahisi ve gonyotomi pediatrik üveit olgularında uygulanan diğer cerrahi yöntemlerdir.^{70,71,72,73,74}Unutulmaması gereken bir nokta glokom cerrahisinin başarılı olabilmesi için preoperatif enflamasyon kontrolü çok önemli bir faktördür.

Conclusions and Recommendations

JIA-associated uveitis comprises a difficult disease group in terms of diagnosis and treatment. Diagnosing the condition before complications arise and starting immunomodulatory therapy immediately are critical for a good visual prognosis. Although the arthritis findings of patients with oligoarticular JIA may be inactive when uveitis is detected, treatment in that period should be planned according to uveitis activity. Appropriate treatment approaches can be planned on a case-by-case basis in order to achieve the ultimate aim of treatment, enduring remission after discontinuation of medication. The ocular complications which may occur as a result of disease-related inflammation and applied treatment methods as well as possible systemic complications resulting from immunomodulatory therapy should be monitored closely and treated immediately when necessary.