ÖZET
Amaç:
Türkiye pazarında bulunan ve kronik kullanımı olan göz damlalarının fosfat ve ozmolarite düzeylerini incelemektir.
Gereç ve Yöntem:
Vademecum Modern İlaç Rehberi’nden (2018) taranan 18’i antiglokomatöz, 4’ü non-steroid anti-enflamatuvar ilaç (NSAİİ), 10’u kortikosteroid, 7’si antihistaminik ve 14’ü suni gözyaşı olmak üzere toplam 53 topikal ilaç araştırmaya dahil edildi. Fosfat düzeyleri Roche Cobas C501 analizör (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Almanya) ve kitleri kullanılarak belirlendi. Topikal damlaların ozmolariteleri ise Vescor Vapro 5600 buhar basınç ozmometresi (Sanova Medical Systems, Viyana, Avusturya) ile ölçüldü. Fosfat ve ozmolarite değerleri her bir preparat için üç kez yapılan ölçümlerin ortalaması alınarak belirlendi. Gözyaşının fizyolojik ozmolarite aralığı (296,5±9,8 mOsm/L) göz önüne alınarak damlalar izoozmolar, hipoozmolar ve hiperozmolar olarak sınıflandırıldı.
Bulgular:
Ortalama fosfat düzeyinin en yüksek ölçüldüğü grubun antiglokomatöz grup (20,3±35,4 mmol/L) olduğu, onu sırasıyla antihistaminikler (17,3±17,9 mmol/L), kortikosteroidler (15,2±19,1 mmol/L), suni gözyaşları (0,8±1,0) ve NSAİİ’nin (0,04±0,08) takip ettiği izlendi. NSAİİ grubundaki preparatların çoğunlukla (%75) hiperozmolar karakterde olduğu ve onu sırasıyla antihistaminikler (%43), kortikosteroidler (%20) ve antiglokomatözlerin (%19) takip ettiği izlendi. Suni gözyaşı grubundaki preparatların ise büyük oranda hipoozmolar (%71) ya da izoozmolar (%21) karakterde olduğu tespit edildi.
Sonuç:
Glokom ilaçlarının yaklaşık %40’ının, kortikosteroid ve antihistaminik ilaçların ise yaklaşık %60’ının fizyolojik gözyaşı fosfat düzeyinin (1,45 mmol/L) üzerinde fosfat içerdiği tespit edildi.
Giriş
Topikal göz damlaları, göz hastalıklarının tedavisinde çok önemli bir yer tutmakla birlikte uzun süre ve uygunsuz kullanımları oküler yüzeyde ciddi komplikasyonlara ve yan etkilere neden olabilmektedir. Bu yan etkiler topikal formülasyonda bulunan farmasötik aktif molekül, prezervan veya taşıyıcıdan kaynaklanabilmektedir.1 Aktif moleküllerin yan etki profilleri ilaç geliştirilme basamaklarında detaylıca araştırılmakta olup yan etkilerin izlenmesi süreci molekül pazara girdikten sonra da devam etmektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda prezervanların da ciddi toksik etkilerinin olabileceğinin ortaya çıkmasıyla birlikte, toksisitesi daha az prezervan moleküller veya prezervansız göz damlaları geliştirilmeye çalışılmıştır. Göz damlalarının içeriğinde bulunan taşıyıcı moleküllerin olası toksik etkileri ise nispeten ihmal edilmiş bir konu olup yeterli önemin verilmediği görülmektedir.
Taşıyıcı moleküller, göz damlalarının tamponlanmasında rol almakta ve formülasyonun uygun tonisite ve viskozitede olmasını sağlamaktadır.2 Tamponlayıcı ajanlar arasında asetik, borik ve hidroklorik asit, potasyum ya da sodyum bikarbonat, fosfat ve sitrat gibi moleküller bulunmaktadır.1 Tampon molekül olarak sıklıkla kullanılan fosfat, yüksek tamponlama kapasitesine sahip, pH’nin 7,4 düzeyinde sabitlenmesini sağlayan taşıyıcı bir molekül olup ayrıca aktif molekülün bir parçası olarak da formülasyonda bulunabilmektedir.1,3,4 Ek olarak kortikosteroid içerikli preparatlarda solüsyonun daha şeffaf olmasını sağlaması diğer bir avantajıdır.3
Etkili bir tamponlayıcı molekül olan fosfat, oküler yüzeyde kalsiyum katyonları ile etkileşime girerek pre-korneal göz yaşı tabakasının yapısının bozulmasına ve korneada çözünürlüğü olmayan hidroksiapatit [Ca5(PO4)3OH] veya kalsiyum fosfat kristallerinin oluşmasına sebep olur.2,5,6,7 Ortaya çıkan kristaller geri dönüşümsüz stromal opasifikasyona ve görme azlığına sebep olmakla birlikte hasta konforunu da ciddi olarak etkileyebilmektedir.5,6,8 Bu kristalleşmenin bir örneği fosfat tamponlu salin solüsyonu ile irrigasyon yapılan oküler yüzey kimyasal yanıklı bir olguda daha önce gösterilmiştir.9 Oküler yüzey bozukluklarında fosfat tamponlu suni göz yaşı kullanımı sonrası geri dönüşümsüz korneal kalsifikasyon gelişimi de benzer sebeple ortaya çıkmaktadır.5 Birikimin şiddeti; epitel defektinin büyüklüğü, kuru göz varlığı, topikal formülasyonun pH’si, tonisitesi, uygulama sıklığı ve süresi gibi faktörlere bağlıdır.2,9,10
Çalışmamızın amacı Türkiye pazarında bulunan ve kronik kullanımı olan göz damlalarının fosfat ve ozmolarite düzeylerini inceleyerek göz damlalarının aktif molekülü ve prezervanı dışında fosfat düzeylerinin de önemli olduğunu vurgulamaktır.
Gereç ve Yöntem
Türkiye piyasasında bulunan ve kronik topikal kullanımı olan antiglokomatözler, non-steroid anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), kortikosteroidler, antihistaminikler ve suni gözyaşları Vademecum Modern İlaç Rehberi’nden (2018) tarandı. Taranan 18’i antiglokomatöz, 4’ü NSAİİ, 10’u kortikosteroid, 7’si antihistaminik ve 14’ü suni gözyaşı olmak üzere toplam 53 topikal ilaç fosfat ve ozmolarite düzeyi incelenmesi amacıyla araştırmaya dahil edildi (Tablo 1). Bu çalışma insan ve insana ait biyolojik materyal kullanımını ilgilendirmediğinden Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Etik Kurul Komitesi tarafından etik kurul onayından muaf tutulmuştur. Teknik nedenlerden ötürü viskozitesi yüksek topikal formülasyonlar araştırma dışı bırakıldı. Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı Laboratuvar’ında fosfat düzeyleri Roche Cobas C501 analizöründe (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Almanya) UV molibdat prensibine dayanan inorganik fosfat kiti ile belirlendi.11 Kitin ölçüm aralığı 0,1-6,46 mmol/L, alt saptama sınırı 0,1 mmol/L’dir. Ölçüm limitinin üzerinde bulunan örnekler seyreltilerek tekrar çalışılmıştır. Kitin tekrarlanabilirliği uygundur (CV <%1,5). Topikal damlaların ozmolariteleri ise aynı laboratuvarda bulunan Vescor Vapro 5600 model buhar basınç ozmometresi (Sanova Medical Systems, Viyana, Avusturya) ile değerlendirildi. Cihazın kalibrasyonunda düşük (100±2 mOsm/L), normal (290±3 mOsm/L) ve yüksek (1000±5 mOsm/L) olmak üzere üç düzey kontrol kullanıldı. Her bir göz damlasının fosfat düzeyleri ile ozmolariteleri üç kez belirlendi, elde edilen ölçümlerin ortalaması değerlendirmeye alındı.
Damla içeriklerinde bulunan prezervan maddeler Vademecum Modern İlaç Rehberi’ne bakılarak not edildi.
Gözyaşının fizyolojik ozmolarite aralığı (296,5±9,8 mOsm/L)12 içerisinde olan damlalar izoozmolar, fizyolojik değerin altında ve üstünde olan damlalar ise sırasıyla hipoozmolar ve hiperozmolar olarak sınıflandırıldı.
Topikal damlalar fosfat konsantrasyonlarına göre fizyolojik konsantrasyonda (≤1,45 mmol/L), hafif yüksek (1,45-25 mmol/L), orta yüksek (25-50 mmol/L) ve çok yüksek (≥50 mmol/L) olarak sınıflandırıldı.2
İstatistiksel Analiz
Tüm istatistiksel analizler, SPSS version 21.0 (SPSS, Inc. IBM, Chicago, IL) ile yapıldı. Farklı prezervan içerikli ve farklı ozmolarite kategorilerindeki ilaçların ortalama fosfat değerleri Kruskal-Wallis testiyle değerlendirildi. İstatistiksel anlamlılık p<0,05 olarak kabul edildi.
Bulgular
Çalışmaya dahil edilen göz damlalarının fosfat konsantrasyonu ve ozmolarite kategorileri Tablo 1’de özetlenmiştir. Ortalama fosfat düzeyinin en yüksek ölçüldüğü grubun antiglokomatöz grup (20,3±35,4 mmol/L) olduğu, onu sırasıyla antihistaminikler (17,3±17,9 mmol/L), kortikosteroidler (15,2±19,1 mmol/L), suni gözyaşları (0,8±1,0) ve NSAİİ’nin (0,04±0,08) takip ettiği izlendi (Şekil 1). Toplam 53 topikal damlanın 31’nin (%58,5) fizyolojik konsantrasyonda fosfat içerdiği tespit edildi. Orta ve çok yüksek kategoride fosfat içeren preparat oranı antiglokomatözler damlalarda %22,2 iken, antihistaminiklerde %42,9 olarak saptandı (Şekil 2).
Antiglokomatöz grup içerisinde özellikle latanaprost içerikli damlaların belirgin düzeyde daha yüksek fosfat içerdiği izlendi (Tablo 1). Antihistaminik grup içerisinde ise olopatadin içerikli damlaların orta yüksek derecede fosfat içerdiği, diğer damlaların ise eser miktarda fosfat içerdiği tespit edildi (Tablo 1).
Suni gözyaşlarında ise genel olarak eser miktarda, sodyum hyaluronat içerikli bazı preparatlarda ise hafif yüksek derecede fosfat konsantrasyonu saptandı (Tablo 1).
Farklı ilaç grupları ozmolarite düzeylerine göre değerlendirildiğinde NSAİİ grubundaki preparatların çoğunlukla hiperozmolar karakterde olduğu, suni gözyaşı grubundaki preparatların ise büyük oranda hipoozmolar ya da izoozmolar karakterde olduğu tespit edildi (Şekil 3).
Farklı ozmolarite kategorilerindeki ilaçların fosfat düzeyleri değerlendirildiğinde, hipoozmolar (9,0±24,6 mmol/L) ve hiperozmolar (10,2±19,6 mmol/L) ilaçların benzer düzeyde fosfat içerdiği; izoozmolar (22,1±25,6 mmol/L) ilaçların ise daha yüksek oranda fosfat içerdiği tespit edilmesine rağmen, aradaki farkın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı bulundu (p>0,05) (Şekil 4).
Analiz edilen 53 ilacın 34’ünün prezervan olarak BAK içerikli olduğu, 9 ilacın BAK dışı prezervan içerdiği, geri kalan 10 ilacın ise prezervan içermediği not edildi. Prezervan içeriklerine göre fosfat düzeyi değerlendirildiğinde en yüksek fosfat düzeyinin BAK içerikli grupta (16,9±27,4 mmol/L) olduğu ve onu sırasıyla prezervansız (5,2±14,4 mmol/L) ve BAK dışı prezervan içerikli damlaların (0,14±0,42) takip ettiği görüldü (Şekil 5). BAK içerikli grup ile BAK dışı prezervan içerikli grup arasındaki farkın istatistiksel olarak anlamlı olduğu (p=0,04) fakat diğer karşılaştırmaların istatistiksel olarak anlamlı olmadığı bulundu.
Tartışma
Korneal kalsifikasyon, ciddi görme azalması ile sonuçlanabilen ve çoğu zaman geri dönüşümsüz kornea opasifikasyonuna sebep olan bir durum olup özellikle uzun süreli yüksek fosfat içerikli göz damlası kullanımı ile ilişkili olabilmektedir.5,6,13 Özellikle yüksek viskoziteli suni gözyaşları kullanımı ile ilişkili görünür kalsifikasyon olmadan kristal oluşması da iritasyona yol açarak hasta konforunu bozan bir faktör olabilmektedir.8 Kimyasal yanık sonrası fosfat tamponlu çözeltiler ile irrigasyon yapılan geniş epitel defektli olgularda hızlı korneal kalsifikasyon geliştiği de bildirilmiştir.9,14,15 Bu çalışmada fosfat konsantrasyonu analiz edilen 53 damlanın 22 tanesinin (%41,5) fizyolojik konsantrasyonun (0-1,45 mmol/L) üzerinde fosfat düzeyi içerdiği ve bunların çoğunluğunun antiglokomatöz ve antihistaminik ilaç grubunda yer aldığı izlendi.
Hidroksiapatit [Ca5(PO4)3OH] kristallerinin birikimi korneanın Bowman tabakası ve yüzeyel stromasında gerçekleştiğinde band keratopati olarak isimlendirilmektedir.16 Epitel hasarı ile birlikte Bowman membranının bütünlüğünün kaybolduğu durumlarda birikim kalkeröz dejenerasyon şeklinde daha derin stroma ve Descemet membranında ortaya çıkmaktadır.17 Bu kristallerin çözünürlüğü alkali pH ve yüksek sıcaklık ile azalmaktadır.18 Oküler yüzeyin pH’si (fizyolojik değer 7,6-7,8)19, tonisitesi, epitel defektinin genişliği, enflamasyon varlığı ve bariyer disfonksiyonu korneal kalsifikasyon gelişiminden sorumlu faktörlerdendir.2,9 Özellikle kuru göz hastalarında gözyaşı pH’si daha alkali ve ozmolaritesi de hiperozmolar hale gelmektedir.20,21,22 Gözyaşı pH’sinin kuru göz hastalığından bağımsız olarak da yaşla birlikte alkali yöne kayış gösterdiği bildirilmiştir.23,24 Kuru göz hastalığında ortaya çıkan hiperozmolar durumun enflamatuvar mediyatörlerin ve proteazların salınımını tetiklediği ve bu durumun epitel yıkımına sebep olduğu bilinmektedir.25 Benzer şekilde, hiperozmolar karakterde topikal damlaların da göz yaşı osmolaritesini değiştirdiği ve enflamasyonu arttırdığı gösterilmiştir.26 Oküler enflamasyonun korneal kalsifikasyon açısından bir risk faktörü olduğu düşünüldüğünde, korneal kalsifikasyona yatkınlığı bulunan hastalarda hiperozmolar damlaların tercih edilmemesi önerilmektedir.27,28
Her ne kadar çalışmamızda analiz edilen suni göz yaşı damlalarının fosfat içerikleri fizyolojik sınırlar dahilinde olsa da özellikle kullanım sıklığının artması, yetersiz lakrimal drenaj, gözyaşı değişim zamanının uzaması ve gözyaşı damlalarının visköz karakterde olması oküler yüzey ile formülasyonda bulunan fosfatın temas süresini arttırarak kalsifikasyona zemin hazırlayabilir.2,10 Kuru gözün enflamatuvar bir komponenti de olduğundan tedavide aralıklı steroid kullanımı söz konusu olabilmektedir. Literatürde Stevens-Johnson sendromlu (SJS) bir olguda uzun süre deksametazon fosfat kullanımı sonrası korneal stromada tam kat kalsifikasyon geliştiği bildirilmiştir.6 Bu bağlamda özellikle epitel defekti varlığında düşük fosfat içerikli veya fosfat dışı tampon içeren ve tercihen asidik pH özelliğinde topikal steroidlerin tercih edilmesi faydalı olabilir. Topikal steroid grubunda BAK içermeyen bir preparat olması nedeniyle tercih sebebi olan formülasyonun fizyolojik sınırlar üzerinde fosfat düzeyi içerdiği göz önünde bulundurulmalıdır.
Çalışmamızda en yüksek fosfat konsantrasyonu antiglokomatöz damlalarda tespit edildi. Özellikle latanoprost içerikli damlaların fizyolojik fosfat konsantrasyonu üst sınırının yaklaşık 50 katı değerde fosfat içerdiği izlendi. Latanoprost içerikli damlaların daha asidik pH’da (≈6,4)10 olması bir avantaj olarak gözükse de fosfat konsantrasyonun yüksek olması riski arttırmaktadır. Bunun yanında bimatoprost ve bimatoprost içerikli sabit kombinasyon daha az fosfat içeriyor olmasına rağmen daha alkali pH’ye sahiptir.10 Her iki prostaglandin analoğunun prospektüsünde belirtilen “nadir olarak kornea tabakası ciddi hasar görmüş hastaların tedavisi sırasında kalsiyum birikmesine bağlı olarak gölgeli lekeler oluşabilir” ifadesi bu bağlamda değerlendirilmelidir.29,30 Korneada fosfat birikimine olan yatkınlığın pH bağımlı bir süreç olduğu düşünüldüğünde, her bir preparatın in vivo koşullardaki etkisini göstermek değerli olacaktır. İlaç pH’sinin yanı sıra glokom hastalarında oküler yüzey enflamasyonun da eşlik ediyor olması korneal birikim riskini arttıran bir unsur olabilir. Çalışmamızda timolol içerikli damlada eser miktarda fosfat tespit edilmesine rağmen literatürde timolol ile ilişkili korneada yüzeyel stromada birikim bildirilmiştir.31,32
Alerjik konjonktivitlerde ortaya çıkan azalmış gözyaşı kırılma zamanı, oküler yüzey pH değişiklikleri, oküler yüzeyde ısı artışı ve kronik enflamasyon, yüksek fosfat düzeyli kronik ilaç kullanımı ile birleştiğinde korneal birikime zemin hazırlayabilir.33,34,35 Tedavide kullanılan topikal antihistaminiklerin, steroidlerin ve suni gözyaşlarının bu bağlamda değerlendirilmesi önemlidir. Vernal konjonktivitlerde ortaya çıkabilecek kalkan ülserler korneada birikim riskinin değerlendirilmesi gereken bir diğer durumdur.
Sonuç
Özet olarak literatürde kimyasal yanık, kuru göz, SJS’ye sekonder kronik keratokonjonktivitli olgularda yüksek fosfat düzeyli topikal damlalar veya irrigasyon solüsyonları ile ilişkili akut veya kronik korneal kalsifikasyon olguları bildirilmiştir.5,6,9 Mekanik abrazyon ile epitel defekti yaratılan tavşan kornealarında fosfat tamponlu gözyaşı kullanılan olguların bir kısmında korneal kalsifikasyon geliştiği, sitrat tamponlu hiçbir gözyaşında kalsifikasyon gelişmediği göz önünde bulundurulduğunda risk altındaki hastalarda fosfat dışı tampon içerikli damlalar değerlendirilebilir.18 Avrupa İlaç Ajansı’nın (European Medicines Agency) konuyla ilgili 117 olgu bildirisini incelediği raporunda kornea yüzey bozukluğu bulunan hastalarda fosfat içerikli topikal damla kullanımı ile korneal kalsifikasyon arasında makul bir ilişki olduğu vurgulanmıştır.36 Aynı raporun karar kısmında riskin çok düşük olması sebebiyle fosfat içerikli damla kullanımından kaçınılması gereği olmadığı; fakat eşlik eden korneal hasarı bulunan hastalarda reçete edilirken kar zarar dengesinin göz önünde bulundurulması gerektiği bildirilmiştir.36 Topikal formülasyonların kimyasal yapısının bilinmesi ve hastalık profiline göre uygun pH’de, tonisitede ve birikime eğilim yaratmayacak tampon içerikli damlaların seçilmesi, damlalara bağlı oküler yüzey komplikasyonlarının önüne geçilmesinde faydalı olacaktır.
