Öz

Amaç

Kuru göz hastalığında (KGH) ilk ve ortalama invazif olmayan gözyaşı kırılma zamanı (non-invazif, Nİ, sırasıyla NİGKZ-i ve NİGKZ-ort) için ideal eşik değerlerini belirlemek ve bu parametrelerin diğer testlerle olan korelasyonunu değerlendirmek.

Gereç ve Yöntem

Bu retrospektif analiz, 46 kuru göz hastası ve 35 sağlıklı kontrolden oluşan bir popülasyonda gerçekleştirildi. Tüm olgular Oküler Yüzey Hastalık İndeksi anketi ile değerlendirildi. NİGKZ ölçümleri ve meibografi görüntüleri Sirius topografi cihazı kullanılarak elde edildi. Konvansiyonel tanı testleri olan Schirmer-I testi, gözyaşı kırılma zamanı (GKZ), oküler yüzey boyanma skoru (OYB), Marx çizgisi skoru ve kapak silici epitelyopati (KSE) derecesi değerlendirildi.

Bulgular

KGH tanısı için NİGKZ-i ve NİGKZ-ort eşik değerleri sırasıyla 10,7 saniye ve 12,2 saniye olarak belirlendi; bu değerler için eğri altında kalan alan (EAA) değerleri sırasıyla 0,93 (%95 güven aralığı [GA]: 0,889-0,992) ve 0,92 (%95 GA: 0,872-0,985) idi. Evaporatif ve mikst tip KGH alt gruplarının ayırıcı tanısı için ise NİGKZ-ort için eşik değeri 7,2 saniye olarak bulundu (EAA: 0,63; %95 GA: 0,512-0,743). NİGKZ-ort; GKZ (p<0,001, r=0,905) ve Schirmer-I testi (p<0,001, r=0,403) ile pozitif korelasyon gösterirken, OYB (p<0,001, r=−0,700), meibomian bez kaybı (p<0,001, r=-0,601), KSE derecesi (p<0,001, r=-0,597) ve Marx çizgisi skoru (p<0,001, r=-0,539) ile negatif korelasyon gösterdi.

Sonuç

NİGKZ, KGH’de yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip, invazif olmayan bir tanı aracıdır ve diğer oküler yüzey ve meibomian bez fonksiyon testleriyle korelasyon göstermektedir.

Giriş

Gözyaşı Filmi ve Oküler Yüzey Kuru Göz Çalıştayı II (TFOS DEWS II), kuru göz hastalığını (KGH), gözyaşı filmi homeostazisinin bozulmasıyla karakterize olan ve oküler semptomların eşlik ettiği, oküler yüzeyin çok faktörlü bir bozukluğu olarak tanımlamaktadır. Etiyolojisinde gözyaşı filmi instabilitesi ve hiperosmolaritesi, oküler yüzey enflamasyonu ve hasarı ile nörosensöryel bozukluklar yer almaktadır.¹ KGH’nin tahmini global prevalansı %5 ile %50 arasında değişmekte olup, bu durum farklı popülasyonlardaki varyasyonları yansıtmaktadır.² KGH giderek tipik erişkin yaş grubunun ötesine geçerek daha genç bireyleri de etkilemektedir ve önümüzdeki yıllarda yaygın etkisinin artması beklenmektedir.³ TFOS DEWS II tanı algoritmasına göre, ilk triyaj soruları ve risk faktörlerinin kapsamlı bir analizi, KGH’yi doğrulamaya yönelik spesifik tanı testlerinin uygulanmasından önce gelir.⁴ Tanı testleri, semptomların değerlendirilmesinin yanı sıra homeostazis belirteçlerinin ölçümünü de kapsar. Bu belirteçler kesin tanının konmasında kritik öneme sahiptir. Bu amaçla, gözyaşı filmi homeostazisini değerlendirmek için gözyaşı filmi osmolaritesi, oküler yüzey boyanması (OYB) ve gözyaşı kırılma zamanı (GKZ) kullanılmaktadır. Tarama anketleriyle birlikte bu testlerin herhangi birinde pozitif bir bulgu elde edilmesi, KGH tanısının kesinleşmesini sağlar.⁴

GKZ, tam bir göz kırpma ile gözyaşı filmindeki ilk bozulma arasındaki süre olarak tanımlanır.⁴ GKZ’yi değerlendirmek için kullanılan ilk yöntem (floresein kullanılarak) yaklaşık 50 yıl önce tanımlanmış ve klinik pratikte yerleşik hale gelmiştir.⁵ Bu teknikte, sodyum floresein boyası gözyaşı filmine damlatılır ve bozulmalar kobalt mavisi ışık altında bir biyomikroskop kullanılarak tespit edilir. Geleneksel olarak normal ve stabil olmayan gözyaşı filmi arasındaki eşik değer 10 saniye olarak kabul edilmektedir.⁵ Ancak, floresein gözyaşı filmi stabilitesini doğal olarak değiştirir ve ölçüm değişkenliği büyük ölçüde uygulayıcının tekniğine bağlıdır. Bu durum GKZ protokolünün güvenilirliğini olumsuz yönde etkilemektedir.^{6, 7, 8}

Dolayısıyla, invazif olmayan (non-invaziv) gözyaşı kırılma zamanı (NİGKZ) ölçüm yöntemleri, geleneksel GKZ’ye kıyasla tercih edilen yöntem olarak ortaya çıkmıştır ve GKZ’nin kullanılması yalnızca NİGKZ’nin uygulanabilir veya erişilebilir olmadığı durumlarda önerilmektedir.⁹ NİGKZ, tam bir göz kırpmanın tamamlanmasından, gözyaşı filmine yansıtılan bir desenin (ızgara ve Placido diski gibi) yansımasındaki ilk bozulmaya kadar geçen süredir.^{10, 11}
Aydınlatılmış bir ızgara deseninin yansıması değerlendirilirken 10 saniyelik bir NİGKZ eşik değerinin KGH’nin göstergesi olduğu öne sürülmüştür.¹¹ Ancak, otomatik ölçüm sistemleri aracılığıyla elde edilen eşik değerler konusundaki çalışmalarda farklı bulgular elde edilmiş olup, bazı çalışmalarda daha kısa^{12, 13}ve diğerlerinde daha uzun^{14, 15, 16} süreler bildirilmiştir. Ek olarak, videokeratografi sistemlerinden oluşan modern cihazlar, ilk ve ortalama NİGKZ değerlerini elde etmek için videoları analiz etmektedir.^{17, 18} Bu gelişmelere rağmen, literatürde en uygun cihaz, referans değeri veya uygun eşik değeri konusunda bir fikir birliği bulunmamaktadır.

Bu nedenle, çalışmamızda temel amacımız, KGH tanısı alan hastalarda hem ilk hem de ortalama NİGKZ (sırasıyla NİGKZ-i ve NİGKZ-ort) için optimal eşik değerlerini belirlemek ve bu hastalarda invaziv ve invazif olmayan tanı testleri arasındaki korelasyonu değerlendirmektir. Ayrıca, KGH hastalarının ve sağlıklı kontrollerin sonuçlarını Schirmer-I, GKZ, OYB, Marx çizgisi skoru, kapak silici epitelyopati (KSE) evresi ve meibografi gibi geleneksel tanı testlerini kullanarak karşılaştırdık.

Gereç ve Yöntem

Bu retrospektif çalışma, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’nun onayıyla (tarih: 15.11.2024; protokol kodu: 09.2024.1296) ve Helsinki Bildirgesi ilkelerine uygun olarak yürütüldü. Tüm hastalardan yazılı bilgilendirilmiş onam alındı.

Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göz Hastalıkları Kliniği’ne kuru göz şikayetleri ile başvuran 18 yaş ve üzeri hastalar çalışmaya dahil edildi. Çalışmanın dışlama kriterleri aktif bir oküler enfeksiyon veya alerji varlığı, kontakt lens kullanımı ve son 3 ay içinde oküler cerrahi öyküsü olarak belirlendi.

Testler arası etkileşimi en aza indirmek amacıyla tüm muayeneler, önceden tanımlanmış ve sabit sıralı bir klinik protokole göre gerçekleştirildi. NİGKZ ve meibografi görüntüleme de dahil olmak üzere invazif olmayan değerlendirmeler, Schirmer-I, GKZ ve OYB gibi invazif işlemlerden önce yapıldı. Bu retrospektif çalışmaya yalnızca klinik muayeneleri tek bir göz hekimi (E.Y.) tarafından yapılan hastalar dahil edildi. Tüm Sirius topografi ölçümleri, aynı eğitimli teknisyen tarafından aynı cihaz ve standardize edilmiş protokol kullanılarak rutin olarak elde edildi ve veriler bu çalışmanın amaçları doğrultusunda retrospektif olarak incelendi. Analize her hastanın sadece bir gözü dahil edildi. Her iki gözün de dahil edilme kriterlerini karşılaması durumunda, daha şiddetli klinik bulguları olan göz seçildi.

KGH İçin Tanı Testleri

Tüm hastalara, 3 bölüm halinde toplam 12 sorudan oluşan Oküler Yüzey Hastalık İndeksi (OYHİ) anketinin Türkçe versiyonu uygulandı.¹⁹ OYHİ skoru aşağıdaki formüle göre hesaplandı:

OYHİ = (yanıtlanan tüm soruların toplam puanı × 25) / yanıtlanan toplam soru sayısı

NİGKZ ölçümleri, Placido diski prensibiyle çalışan Sirius topografi cihazı (Costruzione Strumenti Oftalmici, Floransa, İtalya) kullanılarak gerçekleştirildi. Ölçüm sırasında, cihazın komutları doğrultusunda hastalardan iki kez göz kırpmaları ve gözlerini mümkün olduğunca uzun süre açık tutmaları istendi. NİGKZ-i ve NİGKZ-ort değerleri cihazın yazılımı tarafından otomatik olarak kaydedildi. Ölçümler her bir göz için üç kez tekrarlandı ve üç değerin ortalaması hesaplandı.

Meibomian bezleri değerlendirmek için, alt ve üst göz kapaklarının eversiyonunu takiben Sirius topografi cihazının Phoenix Meibography Imaging modülü kullanılarak görüntüler elde edildi. Tarsal konjonktiva ve meibomian bezlerin sınırları manuel olarak çizildikten sonra, yazılım bez kaybı yüzdesini hesapladı. Meibomian bez kaybı alanı şu şekilde evrelendirildi: evre 0 kayıp yok, evre 1 %25’e kadar kayıp, evre 2 %26-50 kayıp, evre 3 %51-74 kayıp ve evre 4 %75 veya daha fazla kayıp anlamına gelmektedir.

Bu invazif olmayan testlerin ardından, 35 mm’ye kadar işaretlenmiş Whatman 41 filtre kağıdı şeridi kullanılarak anestezisiz Schirmer-I testi yapıldı. Refleks gözyaşı aktivitesini önlemek için kağıdın yuvarlatılmış ucu, korneaya temas etmeyecek şekilde göz kapağının temporal ve orta üçte birlik kısımlarının birleşim yerindeki konjonktival kese içine yerleştirildi. Her iki göz eşzamanlı olarak değerlendirildi ve 5 dakika sonra filtre kağıdının ıslanan kısmının uzunluğu ölçüldü.

Bir floresein kağıdı bir damla salin ile ıslatılıp fazla sıvıyı uzaklaştırmak için silkelendikten sonra oküler yüzeyi boyamak amacıyla alt bulber konjonktivaya nazik bir şekilde uygulandı. Ardından gözyaşı filmi, kobalt mavisi filtreli bir biyomikroskop kullanılarak değerlendirildi. Hastalara birkaç kez göz kırpmaları ve ardından gözlerini mümkün olduğunca uzun süre açık tutmaları talimatı verildi. GKZ, gözyaşı filminde bozulmanın ilk görüldüğü an olarak kaydedildi.

OYB, floresein uygulamasını takiben bir biyomikroskopta kobalt mavisi filtre kullanılarak yapıldı. Nazal konjonktiva, temporal konjonktiva ve korneanın boyanması, Oxford evrelendirme şemasına göre değerlendirildi.²⁰

KSE’nin değerlendirilmesi için konjonktival keseye %2 floresein ve %1 lissamin yeşili karışımı uygulandı ve üst ve alt göz kapağı kenarları incelendi. Lezyonlar, Korb ve ark.²¹ tarafından tanımlandığı gibi, boyanmanın genişliği ve yüksekliğine bağlı olarak 0-3 arası bir ölçekte evrelendirildi.

Floresein ve lissamin yeşili boyaması sırasında, alt göz kapağının mukokütanöz bileşkesi biyomikroskop altında incelendi ve Marx çizgisi skoru (Yamaguchi skoru olarak da bilinmektedir) hesaplandı.²² Mukokütanöz bileşke ile meibomian bez orifisleri arasındaki ilişkiyi değerlendirmek üzere alt göz kapağı üç hayali bölüme ayrıldı. Herhangi bir kesişme yoksa 0, Marx çizgisi belirli noktalarda bez orifislerine ulaşıyorsa 1, Marx çizgisi tüm bez orifisleriyle kesişiyorsa 2 ve Marx çizgisi bez orifislerinin anterioruna uzanıyorsa 3 puan verildi. İç, orta ve dış bölümlerden alınan puanlar toplanarak nihai skor hesaplandı.

KGH Tanısı ve Sınıflandırması

KGH tanısı OYHİ ≥13 ve buna ek olarak en az bir pozitif homeostazis belirteci (GKZ <10 s veya OYB pozitifliği) olması ile konuldu. KGH tanısı alan hastalar daha sonra aköz yetmezlikli, evaporatif ve mikst tip olmak üzere üç alt tipe ayrıldı. Tanı algoritması ve KGH alt grup sınıflandırmaları Tablo 1’de özetlenmiştir.

İstatistiksel Analiz

NİGKZ-ort değerlerinde KGH grubu (7,7±3,4 s, n=46) ile kontrol grubu (15,1±2,9 s, n=35) arasında gözlemlenen farka dayanarak, G*Power yazılımıyla post-hoc güç analizi yapıldı. Hesaplanan etki boyutu büyüktü (Cohen d=2,42). Bu etki büyüklüğü ile post-hoc analiz, α=0,05’te 1,00 istatistiksel güç sağladı.

Bu çalışmadaki tüm veriler SPSS v20 (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) kullanılarak analiz edildi. Hasta özellikleri için tanımlayıcı istatistikler kullanıldı ve veriler ortalama ± standart sapma olarak sunuldu. Veri dağılımının normalliğini değerlendirmek için Shapiro-Wilk testi kullanıldı. Normal dağılım gösteren değişkenler parametrik testler kullanılarak analiz edilirken, normal dağılıma uymayan değişkenler parametrik olmayan testler kullanılarak analiz edildi. Evaporatif ve mikst tip KGH için sürekli değişkenleri karşılaştırmak amacıyla bağımsız örneklemler t-testi kullanıldı. KGH tanısı için NİGKZ-i ve NİGKZ-ort’un optimal eşik değerlerini belirlemek amacıyla alıcı işletim karakteristiği (ROC) eğrisi analizi yapıldı ve duyarlılık, özgüllük ve eğri altında kalan alan (EAA) hesaplandı. ROC analizleri için optimal eşik değerler, en iyi duyarlılık ve özgüllüğü bir arada sağlayan noktayı tanımlayan Youden indeksi (J = duyarlılık + özgüllük − 1) maksimize edilerek seçildi. NİGKZ-ort ile diğer KGH tanı testleri arasındaki korelasyonlar Spearman sıralı korelasyon analizi kullanılarak değerlendirildi. Bağımsız ilişkileri daha ileri değerlendirmek için, bağımlı değişken olarak NİGKZ-ort ve bağımsız değişkenler olarak GKZ, Schirmer-I testi, OYB skoru, Marx çizgisi skoru, KSE evresi ve meibomian bez kaybı alınarak çok değişkenli doğrusal regresyon analizi yapıldı. p değerinin 0,05’ten küçük olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya yaş ortalaması 47,2±15,5 yıl (aralık 18-85 yıl) olan 83 kişi dahil edildi. Bunların 54’ü (%65,1) kadın ve 29’u (%34,9) erkekti. Bunlardan 48 hastaya (%57,8) KGH tanısı kondu ve 35’i (%42,2) kontrol grubunda yer aldı. KGH grubundaki hastaların 35’i (%72,9) kadın, 13’ü (%27,1) erkekti. Kontrol grubundaki bireylerin ise 19’u (%54,3) kadın ve 16’sı (%45,7) erkekti. KGH tanısı alanların 2’si (%4) aköz yetmezlikli KGH, 23’ü (%48) evaporatif KGH ve 23’ü (%48) mikst tip KGH olarak sınıflandırıldı. Aköz yetmezlikli KGH’si olan iki hasta, bu alt grup için örneklem boyutunun küçük olması nedeniyle daha ileri analizlere dahil edilmedi. Bu nedenle, analize dahil edilen nihai kohort 81 kişiden (46’sı KGH’li ve 35’i kontrol) oluşmuştur.

Tablo 2, KGH hastalarının ve kontrol grubunun özelliklerini göstermektedir. Kontrollerle karşılaştırıldığında, KGH hastalarında NİGKZ-ort, NİGKZ-i, GKZ ve Schirmer-I değerleri anlamlı derecede düşükken OYB skoru, KSE evresi, Marx çizgisi skoru ve meibomian bez kaybı evresi anlamlı derecede yüksekti (p<0,001).

Tablo 3’te, KGH hastalarının alt grup analizinin sonuçları, özellikle evaporatif ve mikst tip KGH karşılaştırılarak sunulmuştur. Evaporatif KGH grubunda NİGKZ-ort, GKZ ve Schirmer-I testi değerleri anlamlı derecede yüksek ve OYB skorları, Marx çizgisi skorları ve KSE evreleri ise belirgin şekilde düşüktü.

KGH Tanısı İçin NİGKZ-i ve NİGKZ-ort Eşik Değerleri

ROC eğrisi analizi sonucunda KGH tanısı için eşik değerler NİGKZ-i için 10,7 saniye ve NİGKZ-ort için 12,2 saniye olarak belirlendi. EAA değeri NİGKZ-i için 0,93 (%95 güven aralığı [GA]: 0,889-0,992) ve NİGKZ-ort için 0,92 (%95 GA: 0,872-0,985) bulundu (Şekil 1). Bu eşik değerlerde, her iki parametre için duyarlılık %89 (%95 GA: %79,7-%96,6) ve özgüllük %88 (%95 GA: %74,0-%95,5) idi. Genel KGH tespiti için seçilen çalışma noktalarında, Youden indeksi NİGKZ-i ve NİGKZ-ort için 0,77 (0,89 + 0,88 − 1) olarak hesaplandı. Ayrıca, evaporatif ve mikst KGH alt tiplerini ayırt etmek için ROC analizi yapıldığında, NİGKZ-ort için eşik değer 7,2 saniye; duyarlılık, özgüllük ve EAA sırasıyla %56 (%95 GA: %36,8-%74,4), %58 (%95 GA: %40,9-%72,0) ve 0,63 (%95 GA: 0,512-0,743) bulundu (Şekil 2). KGH alt grup ROC analizinde, seçilen eşik değerdeki Youden indeksi 0,14 (0,56 + 0,58 − 1) idi. Bu değer ayırt edici performansın sınırlı olduğunu göstermektedir.

NİGKZ’nin Diğer Kuru Göz Tanı Testleri ile Korelasyonu

Şekil 3, NİGKZ-ort ile diğer KGH tanı testleri arasındaki korelasyonları göstermektedir. NİGKZ ve GKZ arasında istatistiksel olarak anlamlı ve çok güçlü bir pozitif korelasyon gözlendi (r=0,905, %95 GA: 0,843-0,940, p<0,001). NİGKZ ayrıca Schirmer-I testi değerleri ile orta düzeyde bir pozitif korelasyon gösterdi (r=0,403, %95 GA: 0,202-0,575, p<0,001). Buna karşılık NİGKZ ile OYB skoru (r=-0,700, %95 GA: -0,809 ila -0,553, p<0,001), meibomian bez kaybı (r=-0,601, %95 GA: -0,733 ila -0,434, p<0,001), KSE evresi (r=-0,597, %95 GA: -0,730 ila -0,425, p<0,001) ve Marx çizgisi skoru (r=-0,539, %95 GA: -0,690 ila -0,359, p<0,001) arasında anlamlı negatif korelasyon olduğu bulundu.

NİGKZ-ort’un bağımsız öngörü unsurlarını belirlemek amacıyla çok değişkenli doğrusal regresyon analizi yapıldı. Genel model istatistiksel olarak anlamlı bulundu (R²=0,795, p<0,001). Değerlendirilen parametreler arasında GKZ, NİGKZ-ort’un tek bağımsız öngörü unsuruydu (β=0,907, p<0,001). Schirmer-I testi, OYB skoru, Marx çizgisi skoru, KSE evresi ve meibomian bez kaybı da dahil olmak üzere diğer değişkenler, NİGKZ-ort ile bağımsız olarak ilişkili bulunmadı (hepsi için p>0,05) (Tablo 4).

Tartışma

Bu çalışmada, KGH tanısı ve alt grup ayrımı için optimal NİGKZ-i ve NİGKZ-ort eşik değerlerinin yanı sıra bu invazif olmayan ölçümlerin geleneksel klinik tanı yöntemleriyle korelasyonunun belirlenmesi amaçlanmıştır. Literatürdeki çeşitli çalışmalar farklı cihazlar arasındaki NİGKZ ölçümlerini karşılaştırmış olsa da,^{23, 24, 25} biz otomatik değerlendirme için Sirius topografi sistemini kullandık. Genel olarak KGH tanısında NİGKZ eşik değerinin yüksek duyarlılık ve özgüllük göstermesine rağmen, evaporatif ve mikst alt tipleri birbirinden ayırt etme yeteneğinin sınırlı olduğunu bulduk.

Literatürde bildirilen ilk NİGKZ ölçümü, Mengher ve ark.¹¹ tarafından gerçekleştirilmiştir. Araştırmacılar, kornea üzerine dikdörtgen bir ızgara deseni yansıtan biyomikroskopa bağlı bir alet kullanmıştır. Günümüzde otomatik ölçümler çeşitli cihazlar kullanılarak yapılabilmektedir. Sirius topografi cihazı ile elde edilen NİGKZ ölçümlerine dayanarak, KGH tanısı için eşik değerleri NİGKZ-i için 10,7 saniye, NİGKZ-ort için 12,2 saniye ve bunlar için EAA değerlerini ise sırasıyla 0,93 ve 0,92 olarak belirledik. Ayrıca, evaporatif grubu spesifik olarak analiz ettik ve bu grup için eşik değeri 7,2 saniye ve EAA değeri 0,63 bulduk.

Kim ve ark.²³ Keratograph 5M kullanarak KGH alt tipleri için NİGKZ değerlerini, gözyaşı kırılma yerlerini ve kırılma paternlerini araştırmıştır. KGH tanısı için eşik değerleri NİGKZ-i için 4,84 saniye ve NİGKZ-ort için 8,62 saniye olarak belirlemişlerdir. Çalışmalarında, KGH tanısı için EAA değerleri sırasıyla 0,671 ve 0,640 olarak bildirilmiştir. Ancak aköz yetmezlikli tip ve evaporatif olmayan tip için ayrıca ROC analizi yapıldığında, EAA değerlerinde bir artış gözlemlenmiştir. Buna karşılık, bizim çalışmamızda sadece evaporatif tip değerlendirildiğinde EAA değeri azalmıştır.

Keratograph kullanan Hong ve ark.¹² tarafından yapılan bir çalışmada, NİGKZ eşik değeri 2,65 saniye ve EAA değeri 0,825 olarak bildirilmiştir. Ek olarak, Muhafiz ve Demir¹⁷ tarafından kontakt lens kullanıcılarıyla yürütülen bir çalışmada, GKZ’nin 10 saniyeden kısa olması gözyaşı instabilitesinin göstergesi olarak kabul edilmiştir. Kontakt lens kullanımından önceki Sirius topografi ölçümlerine dayanarak, NİGKZ-i ve NİGKZ-ort için eşik değerler sırasıyla 8 saniye ve 12,65 saniye olarak tanımlanmıştır. Bu değerler bizim eşik değerlerimiz ile benzerdir. Ayrıca, EAA değerlerini sırasıyla 0,842 ve 0,810 olarak bildirmişlerdir.

KGH hastalarıyla yürütülen farklı bir çalışmada, aynı hastadan hem DR-1 hem de Keratograph 5M ile NİGKZ ölçümleri yapılmıştır. KGH tanısı için eşik değerler DR-1 ile 3,9 saniye bulunurken Keratograph 5M ile NİGKZ-i için 6,31 saniye ve NİGKZ-ort için 8,63 saniye bulunmuştur (EAA değerleri sırasıyla 0,725, 0,720 ve 0,748).²⁴ Zeri ve ark.²⁵ tarafından yapılan güncel bir çalışmada, farklı invazif olmayan cihazlarla elde edilen NİGKZ ölçümlerinin aynı hastada bile birbirinin yerine kullanılamayacağının gösterilmiş olması bu anlayışı daha da desteklemektedir. Yazarlar, ölçümler arasında güçlü korelasyonlar olmasına rağmen Placido disk konfigürasyonu, aydınlatma sistemleri ve analiz algoritmalarındaki varyasyonlar nedeniyle cihazlar arasında anlamlı farklar bulunduğunu göstermişlerdir. Bu bulgular, cihazlar arasındaki uyumun mutlaka eşdeğerlik anlamına gelmediğini ve mutlak NİGKZ değerlerinin (ve dolayısıyla tanısal eşik değerlerinin) doğası gereği cihaza bağımlı olduğunu göstermektedir. Bu bağlamda, çalışmamızda Sirius topografi sistemi kullanılarak gözlemlenen eşik değerlerin nispeten daha yüksek olması, bu spesifik cihazın teknik özellikleri çerçevesinde yorumlanmalıdır. Bu nedenle sonuçlarımız, bir platformdan elde edilen NİGKZ eşiklerinin doğrudan diğerlerine uyarlanmaması gerektiğini vurgulayarak cihaza özgü eşik değerler kavramını desteklemektedir. Bu cihaza bağımlı sonuçlar, klinik genellenebilirlik açısından önemli bir kısıtlılık oluşturmakta ve cihaza özgü normatif veri tabanlarına veya ölçüm sistemleri genelinde standardizasyona olan ihtiyacı vurgulamaktadır. Eşik değerler arasındaki farklar, ölçümlerin farklı cihazlarla yapılmış olmasına bağlanabilir. Bildiğimiz kadarıyla, KGH tanısı alan hastalarda Sirius topografi cihazı kullanarak NİGKZ eşik değerlerini belirleyen başka bir çalışma bulunmamaktadır ve farklı cihazların ölçümlerini karşılaştıran daha ileri çalışmalara ihtiyaç devam etmektedir.

Çalışmamızda evaporatif ve mikst tip KGH’yi karşılaştırdık ve mikst tip KGH grubunda NİGKZ-ort, GKZ ve Schirmer-I değerlerinin anlamlı derecede düşük olduğunu, buna karşın OYB, Marx çizgisi skoru ve KSE evresi değerlerinin anlamlı derecede yüksek olduğunu gözlemledik. Ancak, NİGKZ-i ve meibomian bez kaybı açısından alt gruplar arasında anlamlı bir fark bulunmadı. Bu nedenle, bulgularımız alt grup analizi için NİGKZ-ort’un NİGKZ-i’den daha uygun bir seçenek olabileceğini göstermektedir.

Evaporatif ve mikst tip kuru göz hastaları arasında NİGKZ-ort değerlerinde anlamlı bir fark olmasına rağmen, ROC analizinde EAA değerinin nispeten düşük olması (0,63), NİGKZ-ort’un evaporatif ve mikst KGH alt tiplerini ayırt etme yeteneğinin sınırlı olduğuna işaret etmektedir. Her iki alt tip de gözyaşı filmi instabilitesi ve dolayısıyla düşük NİGKZ değerleri ile karakterize edildiğinden, aralarında anlamlı miktarda örtüşme olması beklenebilir. Ancak mikst tipte klinik bulgular, aköz yetmezlik ve evaporatif mekanizmaların bir arada olması nedeniyle daha şiddetli bulunmuştur. Ayırt etme yeteneğinin sınırlı olması, muhtemelen KGH’nin heterojen doğasını, her iki grupta da baskın bir bileşen olarak meibomian bez disfonksiyonu olduğunu ve NİGKZ’nin temel olarak gözyaşı filmi stabilitesini ölçtüğünü ve dolayısıyla alt tipe özgü farklılıkları tespit edemeyebileceğini göstermektedir. Ayrıca, alt grup boyutunun nispeten küçük olması ve NİGKZ ölçümlerinin cihaza ve algoritmaya bağımlı doğası da bu zayıf performansa katkıda bulunmuş olabilir.

Lemp ve ark.²⁶ tarafından KGH hastalarında yapılan bir alt grup analizinde, evaporatif ve mikst tipler için Schirmer-I değerleri sırasıyla 16,3 mm ve 3,2 mm olarak bildirilirken, GKZ değerleri sırasıyla 4,4 saniye ve 3,2 saniye olarak bildirilmiştir. Ek olarak, mikst tipte korneal ve konjonktival boyanmanın evresi daha yüksek bulunmuştur. Çalışmamızda, evaporatif ve mikst tip gruplarının Schirmer-I değerleri sırasıyla 14,8 mm ve 4,9 mm; GKZ değerleri ise sırasıyla 7,2 saniye ve 5,1 saniye bulunmuştur. Başka bir çalışmada, evaporatif tipe kıyasla mikst tipte Schirmer-I ve GKZ değerlerinin daha düşük bulunmasının yanı sıra OYB skorlarının daha yüksek olduğu bildirilmiştir.²³ Bahsedilen çalışmalarda alt grup analizi için kullanılan tanı kriterleri farklılık gösterse de, elde edilen sonuçlar bulgularımızla tutarlıdır.

Evaporatif ve mikst tip KGH alt grupları arasında gözlemlenen farklılıklar, altta yatan patofizyolojik mekanizmalarla açıklanabilir. Evaporatif KGH temel olarak meibomian bez disfonksiyonuna bağlı gözyaşı buharlaşmasının artmasıyla ilişkilidir. Aköz gözyaşı üretimi nispeten korunur ve Schirmer-I değerleri daha yüksek bulunabilir ve oküler yüzey hasarı daha az belirgin olabilir. Buna karşılık mikst tip KGH’de hem buharlaşma artmış hem de aköz gözyaşı üretimi yetersizdir. Bunun sonucunda gözyaşı filmi instabilitesinde artış, hiperosmolar stres ve daha şiddetli oküler yüzey tutulumu meydana gelir. OYB değerinin daha yüksek olması ile Marx çizgisi ve KSE skorları bunu yansıtmaktadır.²⁷

Çalışmamızda NİGKZ diğer KGH testleriyle karşılaştırılmış ve GKZ ve Schirmer-I sonuçları ile pozitif korelasyon gözlenmiştir (sırasıyla r=0,905, p<0,001 ve r=0,403, p<0,001). Ancak NİGKZ, OYB, meibomian bez kaybı, KSE evresi ve Marx çizgisi skoru ile negatif korelasyonlar göstermiştir (sırasıyla r=-0,700, r=-0,601, r=-0,597, r=-0,539; hepsi için p<0,001). Hong ve ark.¹² tarafından yapılan bir çalışmada, NİGKZ’nin GKZ ve Schirmer-I ile korele olduğu bildirilmiştir (sırasıyla r=0,550, p<0,001 ve r=0,405, p<0,001). Bu sonuçlar bulgularımız ile benzerdir. Ayrıca, Ozulken ve ark.¹⁵ Sirius topografi ile ölçülen NİGKZ’nin GKZ ve Schirmer-I ile korele olduğunu bulmuşlardır (sırasıyla r=0,947, p<0,001 ve r=0,166, p=0,030). Karakılıç ve Taşkiran Çömez²⁸ de NİGKZ ile GKZ arasında pozitif bir korelasyon olduğunu bildirmiştir (r=0,473, p<0,001).

Korelasyon analizine ek olarak, NİGKZ’nin bağımsız öngörü unsurlarını belirlemek için çok değişkenli bir regresyon modeli oluşturuldu. Tek değişkenli analizde çeşitli parametreler NİGKZ ile anlamlı korelasyonlar göstermesine rağmen, çok değişkenli modelde yalnızca GKZ’nin bağımsız bir öngörü unsuru olduğu bulundu. Bu bulgu, başta gözyaşı filmi instabilitesi olmak üzere KGH parametrelerinin ortak bir patofizyolojik temele sahip olmasıyla açıklanabilir. GKZ, gözyaşı filmi kırılmasının doğrudan bir ölçümüdür ve NİGKZ ölçümlerinin altında yatan temel mekanizmayı yansıtmaktadır. OYB, KSE, Marx çizgisi skoru ve meibomian bez kaybı gibi diğer parametreler ise sürecin daha ileri aşamalarındaki veya sekonder sonuçları temsil etmektedir. Bu nedenle, çok değişkenli analizde bağımsız bir ilişki olmaması, bir ilişki olmadığını göstermez, aksine bu değişkenler arasında biyolojik yolakların örtüştüğüne işaret etmektedir. Bu sonuç, NİGKZ’nin gözyaşı filmi instabilitesinin invazif olmayan bir ölçümü olduğunu daha da desteklemektedir.

Geleneksel olarak GKZ ölçümü, boya veya şerit uygulanarak invaziv olarak gerçekleştirilen subjektif bir yöntemdir. Teknolojideki ilerlemelerle birlikte, invazif olmayan ölçümler artık tarafsız ve tekrarlanabilir şekilde yapılabilmektedir. Gelecekte Sirius topografi ile yapılacak çalışmalarda, elde ettiğimiz yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip eşik değerler kullanılabilir. Bu değerlerin GKZ ile güçlü korelasyon göstermesi uygulanabilirliğini desteklemektedir. Ayrıca, çalışmamızda elde edilen NİGKZ ölçümleri Schirmer-I değerleri ile pozitif korelasyon gösterirken meibomian bez kaybı, OYB skoru, KSE evresi ve Marx çizgisi skoru ile negatif korelasyon göstermiştir. Bu bulgular, KGH için objektif, invazif olmayan ve etkili bir tanı aracı olarak NİGKZ’nin potansiyelini göstermektedir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Bu çalışmanın çeşitli kısıtlılıkları vardır. Retrospektif tasarımı nedeniyle, maskeleme yapılmamıştır. Ancak, klinik muayeneler ve cihaza dayalı ölçümler farklı bireyler tarafından bağımsız olarak gerçekleştirilmiş ve muayene eden klinisyen değerlendirme sırasında Sirius ölçüm sonuçlarından haberdar olmamıştır. Bu, potansiyel ölçüm yanlılığını azaltmış olabilir. Ek olarak, gözlemciler arası ve gözlemci içi değişkenlik prospektif olarak değerlendirilmemiştir ve bu nedenle bir dereceye kadar ölçüm değişkenliği olabileceğini kabul etmek gerekir. Ayrıca, çalışmanın retrospektif doğası nedeniyle, saf aköz yetmezlikli KGH’si olan sadece iki hasta tespit edilmiştir. Bu nedenle bu kategori için ayrı bir alt grup analizi yapılamamıştır. Sonuç olarak, KGH hastalarının aköz yetmezlikli alt grubunun dışlanması, bulgularımızın KGH’nin tüm alt tiplerine genellenebilirliğini sınırlamaktadır. Bir diğer kısıtlılık ise gözyaşı osmolaritesinin ve başta gözyaşı MMP-9 olmak üzere enflamatuvar biyobelirteç testlerinin değerlendirilmemiş olmasıdır. Tanı yaklaşımımız TFOS DEWS II ilkelerine dayanmasına rağmen, bu tamamlayıcı ölçümlerin yapılmamış olması tanısal bütünlüğü azaltmış ve gözyaşı filmi homeostazisi ile oküler yüzey enflamatuvar durumunun karakterizasyonunu kısıtlamış olabilir. Sonuç olarak, sınırdaki bazı olgular veya enflamasyonun baskın olduğu KGH fenotipleri eksik tanınmış veya yanlış sınıflandırılmış olabilir.

Sonuç

NİGKZ’nin, çalışma popülasyonumuzda KGH tanısı için yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip olduğu bulunmuştur. NİGKZ, oküler yüzey ve meibomian bez fonksiyonunu değerlendiren diğer testlerle iyi korelasyon gösteren, invazif olmayan ve tekrarlanabilir bir yöntemdir. Ancak, KGH alt tipleri arasında ayrım yapmada tanısal performansının düşük olduğu görülmektedir. Çalışmanın retrospektif tasarımı, örneklem boyutunun nispeten küçük olması ve tek merkezli doğası nedeniyle bu bulgular dikkatle yorumlanmalıdır. Bu bulguları doğrulamak ve NİGKZ’nin KGH’yi alt gruplara ayırmadaki klinik faydasını daha iyi değerlendirmek için yapılacak daha büyük, prospektif ve çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır.