Sayın Editör,

Kalıtımsal retina distrofileri, fenotip-genotip çeşitliliği ve nadir görülme sıklıkları nedeniyle tanı ve izlem açısından önemli zorluklar barındırmaktadır. Bu grup içinde yer alan KCNV2 ilişkili retinopati, diğer adıyla süpernormal rod yanıtlı kon distrofisi (SRYKD), literatürde ilk kez 1983 yılında tanımlanmış olup, elektroretinografi (ERG) sonuçlarında düşük şiddetli uyarılara karşı hem kon hem de rod yanıtlarının azalmış ve gecikmiş olması, yüksek şiddetli flaş uyarılarında ise paradoksal şekilde artmış b-dalgası amplitüdleri ile karakterize bir klinik tablodur.¹ KCNV2 ilişkili retinopatinin genetik temeli, KCNV2 genindeki çift allelik patojenik mutasyonlara dayanmakta olup, bu genin kodladığı Kv8.2 proteini fotoreseptörlerde voltaj kapılı potasyum kanalının modülatör alt birimidir.² Hastalık tipik olarak çocukluk ya da ergenlik döneminde başlamakta; azalmış santral görme, fotofobi, renk görme kusurları ve niktalopi şikâyetleriyle ortaya çıkmaktadır. Tanı, özgül klinik bulguların ve ERG sonuçlarının değerlendirilmesiyle konulabilmekte, ancak kesin doğrulama genetik analiz ile mümkün olmaktadır.^{1, 2}

2020 yılında yayımlanan bir derleme, KCNV2 ilişkili retinopatiye ilişkin literatürde toplam 114 olgu tanımlandığını bildirmiştir.³ Ancak, ülkemizden bugüne dek genetik olarak doğrulanmış bir KCNV2 ilişkili retinopati olgusu yoktur. Bu mektupta, KCNV2 geninde homozigot c.782C>A (p.Ala261Asp) varyantı saptanan, elektrofizyolojik, multimodal görüntüleme ve mikroperimetri bulguları ayrıntılı olarak sunulan bir kadın hasta bildirilmektedir.

Otuz beş yaşında kadın hasta, çocukluğundan itibaren devam eden görme azalması, fotofobi ve gece görme zorluğu nedeniyle tarafımıza başvurdu. Aile öyküsünde retinal hastalık bulunmadığı gibi ebeveynler arasında akrabalık da mevcut değildi. Doğum öyküsü miadında ve sorunsuzdu.

En iyi düzeltilmiş görme keskinliği, sferik -0,25 diyoptri, silindirik -2,50 diyoptri (aks 110°) kırma kusuru ile sağ gözde 0,1 (desimal) düzeyinde iken, sol gözde silindirik -1,25 diyoptri (aks 65°) kırma kusuru ile 0,16 (desimal) düzeyinde idi. Ishihara renk görme testi her iki gözde 1/21 olarak değerlendirildi. Ön segment muayenesi ve göz içi basınçları normal sınırlarda bulundu.

Fundus muayenesinde her iki gözde simetrik, iyi sınırlı dairesel foveal retinal pigment epitel (RPE) atrofisi izlendi. Sağ gözün temporal periferinde konjenital RPE hipertrofisi mevcuttu (Şekil 1a ve 1d). Otofloresans görüntüleme foveal bölgede hipo-otofloresans gösterdi (Şekil 1b ve 1e). Spektral domain optik koherens tomografi (OKT) merkezi foveada elipsoid zon kaybı ve RPE kaybını, buna bağlı olarak koroid kılcal damarlarının daha belirgin görünümünü ortaya koydu (Şekil 1c ve 1f). OKT anjiyografi her iki gözde özellikle koryokapillaris kesitlerinde foveal alanda dolum defektlerini gösterdi (Şekil 2).

Uluslararası Klinik Görme Elektrofizyolojisi Derneği standartlarına uygun tam alan ERG’de karanlığa adaptasyon sonrası düşük şiddetli flaş yanıtı (DA 0,01) gecikmiş ve subnormaldi (Şekil 2). Artan flaş şiddetiyle (DA 3,0 ve kombine panel) b-dalgası yanıtı anormal derecede yükselmişti. Işığa adaptasyon sonrası yanıtlar (LA 3,0, tek flaş ve 30 Hz flicker) gecikmiş ve düşük amplitüdlüydü. Multifokal ERG’de özellikle sağ gözde santral halka belirgin olmak üzere tüm halkalarda amplitüd düşüklüğü ve yanıt gecikme süresinde uzama kaydedildi. Bulgular SRYKD tanısını destekledi. Moleküler genetik incelemede hastada homozigot c.782C>A (p.Ala261Asp) varyantı saptandı. Ebeveynlerden biri heterozigot taşıyıcıydı, ancak görsel şikâyeti yoktu.

Mikroperimetri incelemesi (MAIA, CenterVue, Padova, İtalya) santral görme kaybını ve retinal duyarlılıkta anlamlı azalmayı doğruladı (Şekil 3). Ortalama duyarlılık değerleri 10-15 dB arasında bulundu ve santral skotom alanları belirgindi. Sağ gözde P1 %7, P2 %27; sol gözde P1 %13, P2 %49 olarak ölçüldü. İki değişkenli kontur elips alanı (Bivariate Contour Ellipse Area, BCEA) analizine göre sağ gözde fiksasyon noktaları daha dağınıktı (%63 BCEA: 46,9°², %95 BCEA: 140,5°²), sol gözde ise daha stabildi (%63 BCEA: 19°², %95 BCEA: 56,8°²). Sağ gözde fiksasyon süperonazal, sol gözde süperotemporal bölgede lokalizeydi. Eksantrik fiksasyon sağ gözde 7,6°, sol gözde 1,73° uzaklıktaydı. Parafoveal bölgelerde ≥20 dB duyarlılık kısmen korunmuştu.

Bu olgu, KCNV2 ilişkili retinopatinin klinik, elektrofizyolojik ve genetik spektrumunu karakteristik biçimde yansıtmaktadır. Tespit edilen KCNV2 geninde homozigot c.782C>A (p.Ala261Asp) varyantı, KCNV2 ilişkili retinopati tanısı almış hastalarda literatürde daha önce bildirilmiştir.^{4, 5} Ancak bilgimiz dahilinde, bu olgu Türkiye’de genetik olarak doğrulanmış ilk olgudır. İlginç olarak, aynı varyant daha önce Avusturya’da yaşayan bir Türk ailesinde de tanımlanmıştır.⁴ Akraba evliliği olan ailede iki farklı kalıtsal retinal distrofi saptanmış; annede KCNV2 ilişkili retinopatiye yol açan homozigot p.Ala261Asp varyantı, oğulda ise MFRP geninde homozigot frameshift mutasyonu bildirilmiştir.⁴

KCNV2 Retinopati Çalışma Grubu’nun çok merkezli retrospektif serisinde 117 hastada 75 farklı varyant tanımlanmıştır.² Hastalığın erken yaşta başladığı, elektrofizyolojik olarak tipik ve stabil seyrettiği, ancak yapısal olarak progresif maküler atrofi ile karakterize olduğu gösterilmiştir.² Bizim olgumuzda saptanan OKT bulguları, elipsoid zon kaybı ve RPE defekti ile uyumlu olup literatürde tanımlanan ileri evreyle örtüşmektedir. KCNV2 Çalışma Grubu’nun 1 ve 2 no’lu raporları, sırasıyla elektrofizyolojik ve yapısal özelliklere odaklanırken, 3 no’lu raporu, genotip-fenotip korelasyonlarının ayrıntılı bir analizini sunmuştur.^{2, 6, 7} Dahası, 3 no’lu rapor, anlam değiştiren (missens) varyant taşıyan hastalarda, en iyi düzeltilmiş görme keskinliği ve retinal yapının daha iyi korunduğunu ortaya koyarak genetik tanının prognozdaki önemini göstermiştir.⁷

Mikroperimetri bulgularımız, KCNV2 ilişkili retinopatide santral fonksiyon kaybının yanı sıra eksantrik fiksasyon stratejilerinin geliştiğini göstermektedir. Bu yönüyle mikroperimetri, ERG’nin tamamlayıcısı olarak hem fonksiyonel hem de topografik bilgi sunmakta; tedavi çalışmalarında hassas bir biyobelirteç olma potansiyeli taşımaktadır.⁸

KCNV2 genine bağlı gelişen retinopati, tek bir gendeki bozukluktan kaynaklanması, tedaviye uygun küçük gen boyutuna sahip olması ve hastalığın erken evrelerinde kon hücrelerinin korunabildiğini gösteren preklinik veriler nedeniyle gen tedavisi için umut verici bir aday olarak değerlendirilmektedir.³ Ayrıca, OKT ile gözlenen yapısal değişikliklerin hastalığın ileri dönemlerinde belirginleşmesi, tedavi için geniş bir terapötik pencere olduğunu düşündürmektedir.³ Buna ek olarak, potasyum kanal modülatörleri gibi farmakolojik yaklaşımlar da, genetik varyantın kanal fonksiyonu üzerindeki etkisine bağlı olarak teorik olarak uygulanabilir görünmektedir.³ Ancak bu olumlu biyolojik ve teknik koşullara rağmen, ClinicalTrials.gov gibi büyük veri tabanlarında KCNV2 ilişkili retinopatiye yönelik kayıtlı herhangi bir gen veya farmakolojik tedavi çalışması bulunmamaktadır. Bu durum, söz konusu nadir hastalık için translasyonel araştırmaların ve klinik çalışmaların geliştirilmesine duyulan ihtiyacı açıkça ortaya koymaktadır.

Türkiye’den bildirilen bu ilk genetik olarak doğrulanmış KCNV2 ilişkili retinopati olgusu, literatürde tanımlanan fenotip-genotip özellikleriyle uyumlu bulunmuştur. Multimodal görüntüleme ve mikroperimetri bulguları, hastalığın hem yapısal hem de fonksiyonel spektrumunu ayrıntılı biçimde ortaya koymuştur. Bu olgu, KCNV2 ilişkili retinopatilerin ülkemizde de varlığını ortaya koyması, mikroperimetrinin fonksiyonel değerlendirmedeki katkısını göstermesi ve gelecekteki tedavi çalışmalarına yol gösterici olma potansiyeli açısından önemlidir.