Şaşılıkta Botulinum Toksini Kullanımına Genel Bir Bakış ve Altın Endikasyonlar

Seyhan B. Özkan

doi:10.4274/tjo.galenos.2023.37806

ÖZET

Botulinum A toksini (BAT) şaşılıkta cerrahiye alternatif oluşturan farmakolojik bir tedavi ajanı olarak düşünülmektedir. Çeşitli konkomitan, paralitik ve restriktif sorunlarda hem tanı hem tedavi amacıyla kullanılabilmektedir. BAT tedavisinin ana avantajı, invazif olmama özelliği ve istenen cevabın alınamaması durumunda daha sonraki cerrahi tedavi şansını etkilememesidir. Bazı seçilmiş sorunlarda BAT, tedavideki ana seçenek durumuna gelmiş olsa da diğerlerinde cerrahi tedavi daha etkili bulunmuştur. Zaman içinde oluşan bilgi ve deneyim, BAT’ın sadece cerrahiye alternatif olmakla kalmayıp, değişken kaymalar ve cerrahiye yardımcı uygulamalar gibi ek ve özel endikasyonları olduğunu göstermiştir. Çok sayıda cerrahi geçirmesine karşın tekrarlayan kayması olan olgular da BAT tedavisi için uygun adaylardır. Ana amaç kalıcı bir sonuç elde etmek olsa da BAT’ı idame bir tedavi olarak da kullanmak mümkündür. Bu yazıda şaşılıkta güncel BAT endikasyonları, özellikle “altın endikasyonlar” olarak anılan ideal ilk seçenek uygulamaları üzerinde durularak yazarın BAT ile ilgili 30 yılı aşkın klinik deneyim bakışı ile ele alınmaktadır.

Anahtar Kelimeler:

Botulinum toksini, şaşılık, şaşılık cerrahisi, paralitik şaşılık, şaşılığın farmakolojik tedavisi

Giriş

Botulinum A toksini (BAT) şaşılığın farmakolojik tedavisinde 30 yılı aşkın süredir kullanılmaktadır. Şaşılık ile ilgili çoğu literatürde bunun şaşılık uzmanının tercihine bağlı alternatif bir tedavi olduğundan bahsedilmektedir. Oysa oluşan bilgi birikimi ve deneyimler, BAT’ın sadece alternatif bir tedavi olmayıp cerrahinin uygun seçenek olmadığı bazı durumlarda ilave endikasyonları olduğunu göstermiştir.^1,2 Yeterli sayıda randomize kontrollü çalışma olmamasına karşın, seçilmiş motilite sorunlarında BAT sonuçları cerrahi ile benzer düzeylerde bulunmuştur.^3,4,5 Bu yazıda BAT’ın “altın endikasyonlar” olarak anılacak olan ideal endikasyonları literatür bilgisi ve yazarın BAT uygulamasında 30 yılı aşkın deneyimi ışığında ele alınacaktır.

Tarihsel Bakış

Ekstraoküler kasların (EOK) fonksiyonunu farmakolojik bir ajan enjeksiyonuyla zayıflatma fikri ilk olarak, alkol ile doku nekrozu ve kalıcı paralizi nedeniyle başarısız sonuçlar alan Conrad Behrens tarafından ortaya atılmıştır.⁶ Scott^6,7 maymun EOK üzerinde farklı ilaç denemeleri yaptıktan sonra, BAT’ın şaşılık tedavisinde kullanılabileceğini bulan kişi olmuştur. İnsan çalışmaları 1977’de başlamış olup Amerikan Gıda İlaç Kurulu onayı yetişkinler ve 12 yaş üstü şaşılıklar için 1989’da alınmıştır.

Etki Mekanizmaları

Botulinum toksininin 8 antijenik tipi tanımlanmış olup şaşılıkta tip “A” kullanılmaktadır. BAT asetilkolin salınımını bloke eder, kalsiyum metabolizması ile etkileşir ve bir “kemodenervasyon” etkisi yaratır. EOK enjeksiyonundan sonra maksimum etkiye 5-7. günlerde ulaşılır ve paralitik etki 2 ay sürer. BAT’ın zayıflatma etkisi toplamda 6-9 ay arasında devam eder. BAT’ın etkisi sırasında antagonist EOK’de göreceli bir kontraktür gelişmesi beklenir.⁸

Kullanımda olan veya piyasaya çıkmak üzere olan pek çok yeni ürün olmakla beraber neredeyse tüm dünyada kabul gören BAT ürünleri Botox (onabotulinumtoksin A, Allergan), Dysport (abobotulinumtoksin A, Ipsen) ve Xeomin’dir (incobotulinumtoksin A, Merz). BAT’ın EOK üzerindeki etkisi geçici olmasına karşın kaymada kalıcı bir düzelme oluşturabilir. Kalıcı etki için olası mekanizmalar BAT etkisi sırasında oluşabilen sarkomer sayısı değişiklikleri, immünohistokimyasal değişimler, binokülaritenin düzelmesiyle kendini gösteren santral adaptif mekanizmalar ve bizim öne sürdüğümüz aşırı düzelme sırasında ortaya çıkan “traksiyon sütürü benzeri” etki olarak sayılabilir.^9,10,11,12

Enjeksiyon Teknikleri ve Doz

Enjeksiyonun hedef dokuya ulaştığından emin olabilmek için BAT enjeksiyonunun altın standart yöntemi enjeksiyonun topikal anestezi altında monopolar iğne ile elektrod ile elektromiyografi (EMG) rehberliğinde uygulanmasıdır ve esas olarak poliklinikte uygulanan bir tedavidir. Enjeksiyon, EOK Mendonça forsepsi ile kavranarak insülin şırıngası ile de yapılabilir ancak bu kaçınılmaz olarak enjeksiyonun daha anteriorda olması ve hasta açısından daha rahatsız edici olması anlamına gelir. Bu yöntem daha önce geriletme yapılmamış medial rektus (MR) enjeksiyonlarında daha iyi sonuç verir. Önceden geriletme yapılmış EOK’yi kavrayabilmek güçtür ve hedef dokuya ulaşabilme şansı azdır. İnferior rektus (İR) kas enjeksiyonlarının EMG kontrolü ile alt kapaktan geçerek ve depresyon sırasında EMG sinyali alınırken yapılması daha uygundur. EMG kontrolü olmaksızın enjeksiyonun inferior oblik kasa mı, İR’ye mi yapıldığı anlaşılamaz. SubTenon enjeksiyonlar çok kaba olup çevre dokuya daha fazla sızma riski içerirler. Cerrahi giriş ile direkt görüş altında enjeksiyon yapılması invazif bir yöntem olup, tedavinin invazif olmama özeliği ile çelişmekte ve sadece cerrahi ile birlikte yapılan uygulamalarda kullanılmalıdır.

Çocuklarda enjeksiyon EMG sinyallerini bozmamak için ketamin anestezisi altında yapılmalıdır. Biz sadece infantlarda EMG kullanmaksızın enjeksiyonu tercih etmekteyiz.

Kullanılan doz, EOK için 2,5-10 ünite (Ü) arasındadır ve iskelet kasından farklı olarak Botox ve Dysport için aynı doz kullanılabilmektedir. BAT enjeksiyonu için gerçek bir doz cevap eğrisi bulunmamaktadır. Bizim tercih ettiğimiz standart doz 5 Ü olup, infantlarda dozu 2,5 Ü’ye indirmekte, tiroid orbitopatide ise 10 Ü’ye kadar çıkartmaktayız. Daha yüksek dozlar artan etki yerine komşu doku yayılımının artması nedeniyle artan komplikasyonlara yol açmaktadır ve erken aşırı düzelme daha iyi sonuç göstergesidir.^13,14 İstenen etkiye ulaşılamamışsa bir hafta sonraki kontrol muayenesinde BAT enjeksiyonu tekrarlanabilir.

En sık enjeksiyon uygulanan EOK’ler MR, lateral rektus (LR) ve İR’dir. Genel olarak oblik kas enjeksiyonları rektus kasları kadar başarılı değildir.

BAT Tedavisinin Avantajları

BAT tedavisinin cerrahiye kıyasla en önemli avantajları tedavinin invazif olmaması, skar dokusu oluşturmaması ve daha sonraki cerrahi şansını etkilemeden sınırsız sayıda tekrarlanabilmesidir. BAT enjeksiyonu daha önce çok sayıda başarısız şaşılık cerrahisi geçirmiş olanlar ve herhangi bir nedenle cerrahinin istenmediği durumlarda idame tedavi olarak kullanılabilir. Erişkinlerde poliklinik koşullarında ayaktan uygulanan bir tedavi olup, çocuklarda çok kısa süreli ketamin anestezisi gerektirmektedir. Yoğun kliniklerde ilacın maliyeti ciddi bir mali yük getirmemektedir.

Genel Endikasyon Kategorileri

BAT’ın geçici etkisi her ne kadar bir dezavantaj olarak görülse de cerrahinin düşünülemeyeceği değişken kaymalar ve postoperatif diplopi riski gibi durumlarda avantaj oluşturmaktadır. BAT’ın paralitik, restriktif ve konkomitan şaşılıkların akut dönemlerinde kullanılabilmesi cerrahinin alternatif olmadığı yeni bir endikasyon alanı oluşturmaktadır.

Botulinum toksininin ana endikasyonları tanısal, tedavi amaçlı ve cerrahinin başarısını destekleyici kullanım olarak ele alınabilir.

BAT’ın Tanısal Kullanımı

Botulinum toksini paretik kasın antagonist kontraktürü nedeniyle maskelenebilen fonksiyonunun değerlendirilmesinde kullanılabilir. Antagonist kasın BAT enjeksiyonu ile gevşetilmesi sonucunda paretik kasın fonksiyonu artıyorsa bu bulgu cerrahi planı değiştirir.¹⁵

Postoperatif diplopi riskinin değerlendirilmesi tanısal kullanımın diğer bir önemli endikasyonudur. Gözler cerrahi olarak düzeltildiğinde postoperatif diplopi testinde diplopi tanımlayan olguların bir kısmı diplopi algılamayabilmekte ancak bazılarında kalıcı diplopi gelişebilmektedir. BAT enjeksiyonu geçici bir ortoforik süre sağlamakta ve böylece kalıcı diplopi sorunu yaşayacak hastaların belirlenmesine olanak tanımaktadır.^16,17

Santral füzyon kaybı tedavisi yüz güldürücü olmayan sıkıntılı bir sorundur.^18,19,20 Santral füzyon kaybına bağlı dirençli diplopi BAT kullanımında altın endikasyondur.^21,22,23 BAT’ın prizma kullanımına göre ana avantajı gerçek yaşam koşullarında ortoforik bir süreç yaşanmasına olanak tanımasıdır. Fresnel prizmalarına göre daha az oranda bile olsa konvansiyonel prizmalar da görme kalitesini olumsuz şekilde etkilemekte ve bu etki prizma gücü ile artmaktadır.^24,25 Daha önce santral füzyon kaybı veya uzun süreli düzeltilmemiş afakiye bağlı dirençli diplopisi ve şaşılığı olan bir grup hastada uygun EOK’ye uyguladığımız BAT sonuçlarımızı yayınlamıştık.²³ Bizim çalışma grubumuzda %64 olguda füzyon tekrar kazanılmış ve bazı olgularda BAT enjeksiyonu sonrasında kalıcı düzelme elde edilmişti. Füzyon kapasitesi olmayan olguların herhangi bir cerrahi tedavi yapılmadan belirlenmesi gerekmektedir ve BAT bunu sağlamak için çok uygun seçimdir.

BAT’ın Tedavi Amaçlı Kullanımı

BAT çeşitli konkomitan, restriktif ve paralitik şaşılıkların tedavisinde kullanılabilmektedir. Endikasyonlar listesi BAT’ın altın endikasyonlarına özel vurgu yapılarak özetlenmektedir.

Konkomitan şaşılıklarda BAT

BAT konkomitan şaşılıkların çeşitli tiplerinde tedavi amaçlı olarak kullanılabilmektedir. Konkomitan şaşılıklarda BAT orta büyüklükteki açılarda daha etkilidir. Bazı motilite sorunlarında idame tedavi olarak tekrarlayan enjeksiyonlar gerekmekteyken bazılarında bir veya iki enjeksiyon ile kaymada kalıcı düzelme elde edilebilmektedir. Binoküler füzyon kalıcı etki için gözlerdeki düzelmeyi sabitleyen belirleyici mekanizmadır, ancak tekrarlayan enjeksiyonlar gerektiren olgularda zaman içinde enjeksiyon aralıklarında uzama ve kayma açısında azalma eğilimi vardır.^26,27

BAT tedavisi sonuçları çocuklarda ve erişkinlerde benzer bulunmuştur.^28,29,30,31 Çocukluk çağı şaşılıklarında bizim sonuçlarımız küçük açılı kayma ve binokülaritesi olanlarda sonuçların daha iyi olduğu, buna ek olarak küçük açılı kayması olup binokülaritesi olmayan ve konsekütif kayma riski yüksek olan olguların da BAT tedavisi için uygun aday olduğunu göstermiştir.

Konkomitan şaşılıklarda BAT endikasyonları aşağıdaki şekilde özetlenebilir:

• İnfantil ezotropya

• Nörolojik sorunlara eşlik eden kaymalar/serebral palsi

• Rezidüel/konsekütif kaymalar

• Geçirilmiş çoklu cerrahi

• İntermitan kaymalar

• Konverjans yetmezliği

• Konverjans spazmı

• Küçük açılı kaymalar

• Duyusal ezo/ekzodeviasyonlar

• Akut komitan ezotropya

• Siklik deviasyonlar

İnfantil ezotropyada sonuçlar cerrahi ile benzer olup erken enjeksiyon ve ≤30 prizma diyoptri (PD) olan kaymalarda sonuçlar daha iyidir.^{32,33,34,35,36,37} Büyük açılı kaymalarda cerrahi tedavi daha başarılı bulunmuştur. İnfantil ezotropyası olup mikroftalmi gibi eşlik eden anomalileri olan olgular, BAT için altın endikasyonlardan birini oluşturmaktadır.

Çocukluk çağı konkomitan şaşılıklarında BAT’ın diğer bir ilk seçenek uygulaması, nörolojik sorunlar, serebral palsi veya gelişme geriliği gibi sorunlara eşlik eden kaymalardır. Bu gruptaki olgularda, konsekütif şaşılık riskinin yüksek olması ve tam genel anesteziyle ilgili potansiyel riskler nedeniyle cerrahiyi erteleme eğilimi vardır. Oysa bu olguların motor gelişiminde kaymanın düzeltilmesiyle belirgin bir kazanç sağlanabilmekte ve binokülaritedeki düzelme ile kalıcı sonuçlar elde edilebilmektedir. Daha önceki çalışmalar bu olguların BAT enjeksiyonundan fayda görebileceğini göstermiştir.^38,39,40 Nörolojik sorunu olan 50 olguluk serimizde başarı oranı %60 olup ezodeviasyonlarda ve kayma süresinin kısa olduğu olgularda sonuçların daha iyi olduğu görülmüştür.⁴⁰ Bizim sonuçlarımıza göre bu olgularda cerrahiyi ertelemek yerine daha iyi bir sonuç için zaman kaybetmeden BAT tedavisi uygulanmalıdır. Bu nedenle bizim klinik uygulamamızda bu olgular BAT’ın altın endikasyonları arasında yer almaktadır.

Daha önce çok sayıda cerrahi geçirmiş ve hala tekrarlayan kayması olan olgularda kaymayı düzeltmek ve hastaların yaşam kalitesini artırmak için BAT çok uygun bir seçenek oluşturmaktadır.^26,27 Başka cerrahi tedavi şansı görünmeyen bu olgularda BAT bizim altın endikasyon olarak ilk seçenek uygulamalarımız arasındadır, ancak bu olgularda genellikle tekrarlayan enjeksiyonlara gerek duyulmaktadır.

İntermitan ekzotropyası olan çocuklarda BAT enjeksiyonu sonuçları son derece tatminkardır.^41,42,43 Biz intermitan ekzotropyada BAT’ı yakın zamanda dekompanze olan erişkin olgularda tercih etmekteyiz.

Bir gözde az görme ve binoküler füzyonun olmamasına bağlı olarak tekrarlayan cerrahilere gerek duyulabilen diğer bir zor grup duyusal ezo ve ekzo deviasyonlardır. İlk başvuruda çok geniş açılı kayması olabilen bu olgularda bizim tercihimiz öncelikle cerrahi uygulayıp kayma tekrarlarsa kayma açısı büyümeden BAT uygulamak şeklindedir.

Geç başlangıçlı akut komitan ezotropya aşırı ekran aktivitesi nedeniyle son yıllarda artan bir sorun haline gelmiştir. BAT bu olgularda ortoforyayı sağlayarak binoküler sistemin iyileşmesi için uygun ortam oluşturur ve kalıcı düzelme sağlayabilir. Cerrahi ile karşılaştırmalı çalışmalarda başarı oranları hem çocuk hem de erişkinlerde cerrahi ile benzer bulunmuştur.^44,45,46,47 Karşılaştırmalı başka bir çalışmada yazarlar cerrahiye göre daha düşük başarı bildirmişlerdir ancak bu çalışma çok geniş bir yaş aralığını içermektedir.⁴⁸ Aşırı ekran aktivitesine bağlı geç başlangıçlı akut komitan ezotropyalarda yazarın altın endikasyon olarak ilk seçenek uygulaması BAT enjeksiyonu olup, cerrahi tedaviyi BAT enjeksiyonu ile kalıcı düzelme elde edilemeyen olgularda uygulamak şeklindedir.

Siklik kaymalar ender görülen bir şaşılık tipidir. Kayma olan günlerdeki kayma açısına göre yapılan cerrahi aşırı düzelme riski içermektedir. Bizim çalışmamız da dahil olmak üzere daha önceki serilerde BAT enjeksiyonu sonuçları umut verici bulunmuştur.^49,50,51 Bizim olgu serimizde 8 yıllık uzun izlemde BAT’ın ya tedaviyi sağladığı ya da siklusu kırdığı saptanmıştır ve bu nedenle siklik kaymalar bizim altın endikasyonlarımız arasında yer almaktadır.⁵¹

Paralitik şaşılıklarda BAT

Paralitik şaşılıkların akut döneminde BAT kullanımı cerrahinin alternatif olmadığı ek bir endikasyon alanını oluşturmaktadır. Herhangi bir cerrahi tedavi düşünebilmek için en az 6 aylık bir süreç gerekmekte ve bu süre, özellikle üçüncü sinir felcinde geç dönem spontan düzelme olasılığı nedeniyle bir yıla kadar uzayabilmektedir. Paralitik şaşılıkların akut döneminde BAT enjeksiyonunun amacı diplopide semptomatik düzelme, kayma ve anormal baş pozisyonunda azalma, büyük açılı kaymalarda antagonist kontraksiyonunda azaltma ve santral füzyon kaybı olan olgularda füzyon potansiyelini değerlendirmektir.^{23,52,53,54,55}

BAT enjeksiyonunun en sık kullanıldığı altın endikasyon hızlı semptomatik düzelmenin sağlandığı altıncı sinir felcidir. BAT’ın spontan düzelme üzerinde etkisi olmadığı görülmüştür.^56,57 Ancak tam altıncı sinir felcinde, akut dönemde BAT tedavisi uygulanmış olanlarda konservatif olarak izlenen olgulara göre nihai kayma açısının daha küçük olduğu gösterilmiştir ve bu durum daha sonraki cerrahi tedavi için bir avantaj oluşturmaktadır.⁵⁸

Kronik olgularda vertikal rektus transpozisyonu ile birlikte MR kasına BAT enjeksiyonu anterior segment iskemisi riskini azaltır.⁵⁹ BAT enjeksiyonu cerrahiden önce veya sonra uygulanabilir. Cerrahi öncesi uygulamanın avantajı LR’nin potansiyel fonksiyonunu değerlendirmek ve transpozisyon cerrahisini tam BAT etkisi altında yapmaktır. Dezavantajı ise bazen 6 aydan uzun sürebilen aşırı düzelme dönemidir. Cerrahi sonrası BAT enjeksiyonunun avantajı ise transpozisyon cerrahisi sonucunu gördükten sonra enjeksiyon yapıp yapmama kararını vermektir. Büyük açılı kronik kayması olan olgularda cerrahiden bir hafta önce BAT enjeksiyonu yapmayı, orta düzeyde kayması olan olgularda ise önce transpozisyonu yapmayı tercih ediyoruz.

Tam altıncı sinir felci ile ilk başvuran bir olguda yaklaşımımız akut dönemde BAT enjeksiyonudur. BAT enjeksiyonundan 6 ay sonra kayması 35 PD altında olanlarda, yazarın tercihi ek MR zayıflatması yapmadan modifiye Nishida transpozisyonu uygulamak ve BAT enjeksiyonunu daha sonra gerekirse eklemektir. Altıncı sinir felcinde modifiye Nishida transpozisyonu ile ilgili çok merkezli bir çalışmada sadece modifiye Nishida transpozisyonu ile ortalama düzelmenin 29,4 PD olduğu, MR geriletmesi veya BAT eklendiğinde düzelmenin 62,6 PD’ye yükseldiği, BAT ile artırılmış geriletme ile kombine uygulandığında ise düzelmenin 95 PD’ye ulaştığını saptamıştık.⁶⁰

Tam üçüncü sinir felcinde ana zorluklar LR kontraktürü ve orbita fibrozisidir.⁵² BAT kontraktür gelişimini engellemeye yardımcı olarak ileride yapılacak cerrahi tedavide başarıyı artırmaya yardımcı olabilir. Kronik olgularda geniş geriletme-rezeksiyon ve superior oblik transpozisyonuyla birlikte traksiyon sütürü fonksiyonu görecek şekilde kullanılabilir.⁶¹

BAT dördüncü sinir felcinde fazla kullanılmamaktadır. İpsilateral inferior oblik, az düzelmelerde kontralateral İR, süperior rektus (SR) geriletmesi sonrası aşırı düzelmelerde ipsilateral İR enjeksiyonu düşünülebilir.^{54,55,62,63,64,65} Biz oblik kas enjeksiyonu uygulamamaktayız. Uzun süreli dördüncü sinir felci ve SR kontraktürü olan olgularda SR geriletmesi aşırı düzelmeye yol açabilir ve akut dönemde ipsilateral İR enjeksiyonu kalıcı düzelme sağlayabilir.⁶⁵ Geniş açılı kayması ve SR kontraktürü olan küçük bir olgu serisinde, aşırı düzelmeyi önlemek için inferior oblik disinsersiyosu ile kombine olarak SR’ye BAT enjeksiyonu uygulamanın uzun dönemde etkili olabileceğini göstermiştik.⁶⁶

BAT supranükleer felçlerde akut ya da kronik dönemde etkilidir.^67,68,69 Bu olgularda cerrahi şansını azaltan eşlik eden anomaliler bulunabilir ve BAT hem semptomatik rahatlama hem de tedavi açısından çok yardımcı olabilir.

Restriktif şaşılıklarda BAT

Konjenital restriksiyonlar arasında Duane sendromu BAT enjeksiyonundan fayda görebilir.^70,71,72 Duane sendromunda inervasyonel yapının değişmediği bilinmektedir. Ancak, ko-kontraksiyon yapan EOK’ler arasındaki denge ve sekonder kontraksiyon değişiklik göstererek primer pozisyondaki kaymanın ve anormal baş pozisyonunun artışına yol açabilir. BAT paradoksik kontraktil güçlerin kalıcı olarak reorganizasyonunda yardımcı olabilir. BAT genç yaşlarda ve tercihen infantil dönemde kullanıldığında daha etkili görünmektedir.⁷⁰ Bunun yanı sıra cerrahi sonrası aşırı veya az düzelmelerin kontrolünde de yardımcı olabilir. Bizim Duane sendromunda BAT tedavisi endikasyonlarımız, infantil dönemde anormal baş pozisyonu, herhangi bir yaşta yakın zamanda artış gösteren anormal baş pozisyonu ile rezidüel ve konsekütif kaymalardır.

Edinsel restriktif sorunlarda BAT fibrotik değişimleri çözemez. Ancak fibrozis tam olarak gelişmemişse BAT faydalı olabilir. Tiroid orbitopati, orbital miyozit, retina dekolman cerrahisi sonrası şaşılıklar, cerrahi sonrası restriksiyonlar, adherens sendromunun akut dönemi, seçilmiş olgularda BAT tedavisi endikasyonlarıdır.^{12,73,74,75,76} Tiroid orbitopati sık görülen bir restriktif sorundur ve cerrahi tedavinin hastalığın inaktif döneminde yapılması gerekmektedir. Ancak bazı olgularda inaktif döneme girme süreci çok uzun sürebilir ve bu olgularda aktif enflamatuvar dönemde BAT tedavisi ile semptomatik rahatlama sağlanabilir.

Cerrahiye Yardımcı Olarak Özel BAT Endikasyonları

Aşağıda belirtilen durumlarda BAT, cerrahinin başarısını artırmak amacıyla kullanılabilir:

1. Geriletme-rezeksiyon cerrahisinin etkisini artırmak amacıyla geriletme ile kombine olarak,

2. Transpozisyon cerrahilerinde ön segment iskemisi riskini azaltmak amacıyla geriletme yerine,

3. Fibrozis veya kontraktür sorunlarının üstesinden gelmek için traksiyon sütürleri yerine,

4. Cerrahi başarısızlık ve komplikasyonları kurtarmak amacıyla.

Geriletmenin etkisini artırmak için BAT

BAT geriletme-rezeksiyon veya geriletme cerrahisinin etkisini artırmak amacıyla geriletme ile kombine olarak kullanılabilir ve böylece supramaksimal geriletmelerin EOK fonksiyonunda kalıcı azalma dezavantajı olmaksızın cerrahinin etkisinin artmasına olanak sağlar.^77,78 Daha önceki bir çalışmamızda geniş kayma açısı olan ezo ve ekzodeviasyonlarda geriletilen kasa cerrahi sırasında BAT enjeksiyonu ile uzun dönemde tatminkar kalıcı düzelme elde etmiştik.⁷⁷ Lueder ve ark.⁷⁹, 65 PD üzerinde geniş kayma açılı infantil ezotropyalarda BAT ile artırılmış bimedial geriletme ile supramaksimal geriletmeye göre başarının daha yüksek, konsekütif kaymaların ise daha düşük olduğunu bildirmiştir.⁸⁰ Başka bir çalışmada yazarlar geniş açılı infantil ezotropyada BAT artırmalı ve artırmasız geriletmelerin sayısal etkisini sırasıyla 5,7 PD/mm ve 4 PD/mm olarak hesaplamışlardır.⁸¹

Duyusal ezo ve ekzodeviasyonlarda geriletme-rezeksiyon cerrahisinde BAT’ın geriletmenin etkisini artırmada uzun dönemde etkili olduğunu daha önce bildirmiştik.⁸² Geriletmeyi BAT ile kombine kullanmanın getirdiği en önemli avantaj “sağlam göz” cerrahisinin istenmediği duyusal kaymalarda supramaksimal cerrahiye veya üçüncü ve dördüncü kas cerrahisine gerek bırakmamasıdır.

Ön segment iskemisi riskini azaltmak amacıyla geriletme yerine BAT

Üçüncü kas geriletmesiyle birlikte tam tendon transpozisyonu gerektiren paralitik olgularda BAT, geriletme yerine kullanılabilir. EOK ve silier arter hasarı olan travmatik olgularda da antagonist kası daha az ön segment iskemisi riski ile zayıflatmak amacıyla BAT kullanılabilir.

Traksiyon sütürleri yerine BAT

Traksiyon sütürleri kompleks şaşılık olgularında ağır kontraktür ve orbita fibrozisini yenmek amacıyla kullanılmaktadır ve hasta açısından sıkıntılı bir süreç olan 6 hafta boyunca yerinde kalması tercih edilmektedir. Geriletmenin etkisi BAT ile artırılarak transpozisyon veya antagonist rezeksiyonu ile birlikte uygulanması, benzer bir süreçte belirgin bir aşırı düzelme sağlayarak traksiyon sütürü benzeri bir etki yaratır ve bu etki “farmakolojik traksiyon” olarak adlandırılır (Şekil 1). Kendi klinik deneyimlerimizde bu yöntemi üçüncü sinir felci, uzun süreli altıncı sinir felci ve travmatik olgularda iyi hasta toleransı ile birlikte çok etkin bulmaktayız.^1,61 Traksiyon sütürü etkisi oluşturmak amacıyla BAT’ın rezeksiyon ya da transpozisyon ile birlikte uygulanması bizim altın endikasyonumuz haline gelmiştir.

Cerrahi komplikasyonların yönetiminde BAT

Cerrahiden sonra en sık yaşanan sorunlar olan aşırı ve az düzelmelerde BAT “farmakolojik ayarlama” etkisi oluşturabilir.^83,84 Hem edinsel hem de infantil ezotropyada cerrahi başarısızlıkları kurtarmada BAT’ın cerrahi ile eşdeğer oranda etkili olduğu ve BAT’ın cerrahi sonrası ilk 3 ay içinde yapıldığında daha iyi sonuç verdiği gösterilmiştir.^85,86 Cerrahi sonrası enjeksiyonlarda ana etki mekanizmaları mekanik kontraktil kuvvetlerdeki değişiklikler, erken dönemde yumuşak doku iyileşmesi, kronik dönemde ise santral adaptif mekanizmadır.^1,2,84 Uzamış skar ve veya kaymış kas sorunu olan reoperasyonlarda kısalan kas sertleşir ve uzamış skarın eksizyonu veya ilerletme cerrahisi sonrasında ayarlanabilir cerrahiye rağmen aşırı düzelmeler görülebilir. Cerrahi sonrası erken dönemde BAT, kontraktürü gevşetmede çok faydalıdır ve bizim altın endikasyonlarımız arasında yer almaktadır.⁷⁶

Kayıp kas sorunu olan olgularda herhangi bir nedenden ötürü cerrahi girişim ertelenirse, antagonist kontraktürünün 2 hafta gibi kısa bir sürede geliştiği gösterilmiştir.⁸⁷ Antagonistin BAT enjeksiyonu ile gevşetilmesi başarılı sonuç için çok fayda sağlayabilir ve ayrıca kayıp kasın çevresindeki yumuşak dokuların daha anteriora yapışmasına da olanak sağlar (Şekil 2).^76,88 Kayıp kası bulmak için gecikmiş girişimlerde başarısız denemelerden sonra herhangi bir transpozisyon cerrahisi düşünülüyorsa ön segment iskemisini önlemek amacıyla antagonist kontraktürünü çözmek için uygun seçim BAT enjeksiyonudur. Gecikmiş cerrahi girişim uygulanan kayıp kas BAT için bizim altın endikasyonlarımız arasındadır.

Ciddi bir komplikasyon olan Adherens sendromunda BAT’ın akut enflamatuvar dönemde fibrozis gelişmeden uygulandığında çok etkili olabileceğini daha önce göstermiştik.^12,76 Enflamatuvar dönemde göz primer pozisyonda tutulabilirse yağ dokusu yapışıklıklarının daha posterior alanda gelişmesi sonucu motilite kısıtlılığının daha az olması sağlanır ve Adherens sendromunun akut dönemi uygun zamanlama ile uygulandığında BAT’ın altın endikasyonları arasındadır (Şekil 2).¹

Travma Sonrası Şaşılıklarda BAT

Posttravmatik EOK hasarı ve/veya adherens sendromu sorunlarında uygun EOK’ye BAT enjeksiyonu; ön segment iskemisi riskini azaltmak, antagonist kontraksiyonunu önlemek veya Adherens sendromuna bağlı motilite sorunlarını azaltmak için çok faydalı olabilir.^1,2 Akut dönemde BAT enjeksiyonu gözü primer pozisyonda tutarak antagonist kontraksiyonunu azaltır ve yumuşak doku iyileşmesinin primer pozisyonda gerçekleşmesini sağlayarak orbita fibrozisinin oküler motilite üzerindeki etkisini azaltabilir (Şekil 2). Kronik dönemde ise idame tedavi olarak veya çoklu kas cerrahisinde önsegment iskemisi riskini azaltmak amacıyla kullanılabilir.

BAT Tedavisinin Komplikasyonları

Botulinum toksin enjeksiyonunda ana sorun ilacın çevre dokulara yayılımına bağlı oluşan ve %9-42 arasında görülen ptozis ile %8,3-18,5 arasında görülen komşu kas etkilenmesidir.⁸⁹ Hyaluronik asit ile birlikte yapılan BAT enjeksiyonunda ptozisin daha az görüldüğü bildirilmiştir.⁹⁰ Akut dönemde aslında komplikasyon değil BAT’ın doğal etkisi olan ve aşırı düzelme veya motilite kısıtlılığına bağlı oluşan diplopi bazı olgularda rahatsız edici olabilir. Tonik pupilla %0,16-11 arasında görülebilir ve muhtemelen BAT etkisine değil iğne travmasına bağlı olarak gelişir.⁹¹ Akomodasyon yetmezliği, subkonjonktival hemoraji ve retrobulber hemoraji BAT tedavisinin diğer olası komplikasyonlarıdır. En az görülen ancak en ciddi olan komplikasyon bir seride %0,28 oranında görülen skleral perforasyondur. Kendi klinik deneyimlerimizde skleral perforasyona hiç rastlamadık. Aşırı skar dokusu oluşumu olanlar, miyopiye bağlı büyük gözküresi olanlar gözküresi perforasyon için yüksek risk grubundadır. Deneysel bir çalışmada BAT’ın retinal doku için toksik olmadığı gösterilmiştir.⁹²

BAT Tedavisinde Sorunlar

BAT tedavisinin pek çok avantajı olmasına karşın belli durumlarda kullanımını sınırlayan bazı sorunlar bulunmaktadır. Bu sorunlar aşağıdaki gibi özetlenebilir:

• Hedef dokuya ulaşmadaki sorunlar: EMG kontrolüne karşın hala bir sorundur.

• Erken dönemde BAT etkisinin düzeyindeki belirsizlik: Bazı olgularda tam paralitik etki elde edilirken, bazılarında aşırı düzelme veya motilite kısıtlılığı olmaksızın sadece kaymada azalma ortaya çıkabilir.

• Gelişmiş fibroziste etki etmemesi: Pek çok durumda BAT enjeksiyonunun fayda sağlaması için fibrozis tam olarak gelişmeden hızlı karar verilerek uygulanması gerekmektedir.

• Tekrarlayan enjeksiyon gerekme olasılığı: İyi bir etki elde edilmezse enjeksiyon sonrası erken dönemde enjeksiyon tekrarı gerekmesi özellikle çocuklarda önemli bir sorun olabilmektedir. Yeterli etki elde edilemeyen erişkinlerde enjeksiyon sonrası birinci haftada ek doz uygulanması genellikle sorunu çözmektedir.

• Çocuklarda endikasyon dışı kullanım.

• Maliyet/sigorta sorunları-bölgeye göre değişkenlik gösterir.

• Doz-cevap derecelendirmesi olmayışı: Yazarın görüşüne göre etki uygulanan dozdan ziyade hedef dokuya ulaşılmasıyla ilgilidir.

Şaşılıkta BAT tedavisi için altın endikasyonlar

Bütün avantaj ve dezavantajları yazarın bu ajanın klinik uygulamalarındaki deneyimleriyle birlikte değerlendirildiğinde BAT tedavisi için altın endikasyonlar aşağıdaki şekilde özetlenebilir:

• Geç başlangıçlı akut komitan ezotropya,

• Serebral palsiye eşlik eden stabil olmayan deviasyonlar,

• Eşlik eden anomalilerin olduğu infantil ezotropya,

• Paralitik/restriktif şaşılıklarda-akut dönem,

• Aşırı ve az düzelmelerin erken dönemi,

• Adherens sendromunun erken dönemi,

• Geç girişim yapılan kayıp kas,

• Santral füzyon kaybına bağlı dirençli diplopi,

• Ön segment iskemisi riski varlığında rektus kası zayıflatma gerektiren durumlar,

• Geçirilmiş çoklu cerrahiye rağmen tekrarlayan kaymalar,

• Siklik deviasyonlar.

Sonuç

Özet olarak şaşılıkta BAT tedavisinde beş endikasyon kategorisi bulunmaktadır:

• Seçili konkomitan, restriktif ve paralitik şaşılıklarda cerrahiye alternatif,

• Cerrahinin bir alternatif olamadığı akut kaymalarda ihtiyaç duyulan ilave bir tedavi ajanı,

• Cerrahi başarısızlıklarda iyi bir seçenek,

• Cerrahinin başarısını artırmak için iyi bir seçenek,

• Herhangi bir nedenle cerrahinin uygulanamadığı durumlarda tek seçenek.

Sonuç olarak BAT belli bazı şaşılık sorunlarında ilk tedavi seçeneği haline gelmiştir. BAT tedavisi hekimin seçimine bağlı olarak, sadece alternatif bir tedavi olmanın ötesinde kendine özel endikasyon alanları bulduğu ve zor motilite sorunlarında ek bir tedavi rolü taşıdığı için şaşılıkla uğraşan göz hekimlerinin bu yönteme aşina olmaları önerilmektedir.

Etik

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafından değerlendirilmiştir.

Finansal Destek: Yazar tarafından finansal destek almadığı bildirilmiştir.

Historical Perspective

The first person to conceive of injecting a pharmacological agent into the extraocular muscles (EOM) to weaken their function was Conrad Behrens, who had unsuccessful results with alcohol due to tissue necrosis and permanent paralysis.⁶ Scott^6,7 found that BTXA could be used for the treatment of strabismus after testing various drugs in the EOM of monkeys. Human studies were started in 1977, and US Food and Drug Administration approval was obtained in 1989 for its use in adults and children over 12 years of age with strabismus.

Mechanisms of Effect

Eight antigenic types of botulinum toxin have been identified and type A is used in strabismus. BTXA blocks acetylcholine release, interferes with calcium metabolism, and creates a “chemodenervation” effect. After injection into an EOM, the maximum effect is reached in 5-7 days and the paralytic effect lasts for 2 months. The overall weakening effect of BTXA lasts for 6-9 months. During the effect of BTXA, a relative contracture of the antagonist is expected to occur.⁸

Although there are a number of new products either on the market or on the way, the main commercial BTXA products in the market with nearly worldwide approval are Botox (onabotulinumtoxin A, Allergan), Dysport (abobotulinumtoxin A, Ipsen), and Xeomin (incobotulinumtoxin A, Merz).

BTXA has a temporary effect on EOM but may result in a permanent decrease in deviation. Possible mechanisms of this permanent effect may be related to alterations in sarcomer number during the effect of BTXA, immunohistochemical changes, central adaptive mechanisms that manifest with improved binocularity, and as we suggested, a “traction suture-like” effect during the overcorrection period.^9,10,11,12

Injection Techniques and Dosage

The gold standard method of BTXA injection is under topical anesthesia with electromyographic (EMG) guidance using a monopolar needle electrode to ensure the injection is administered to the target tissue, and it is mainly an outpatient treatment. The injection can also be performed using an insulin syringe by grasping the EOM with Mendonça forceps, although this inevitably means a more anterior injection and more discomfort for the patient. This method works well in medial rectus (MR) muscles without previous recession. In EOM with previous recession, grasping the EOM is challenging and there is less chance of reaching the target tissue. Inferior rectus (IR) muscle injections should better be performed with EMG guidance through the lower eyelid while the EMG signal is heard on depression. Without EMG guidance, it is not possible to determine whether the injection is made in the inferior oblique or IR muscle. Sub-Tenon injections are imprecise and have a higher risk of spread to neighboring EOM. Injection under direct visualization through a surgical opening is an invasive method which is antithetical to the non-invasive nature of BTXA treatment and should only be considered if the injection is done in combination with surgery.

In children, the injection should be done under ketamine anesthesia in order not to alter the EMG signals. We prefer injection without EMG control only in infants.

The usual dose for EOM is 2.5-10 units (U) and unlike the skeletal muscles, the same dosage may be used for both Botox and Dysport in the EOM. There is no real dose-response curve for BTXA injection. Our preferred standard dose is 5 U; we reduce the dose to 2.5 U in infants and increase the dose up to 10 U in thyroid orbitopathy. Larger doses result in more spread to adjacent tissues and increased complications rather than increased effect, and early overcorrection is a good indicator for a better outcome.^13,14 If the desired effect is not achieved, a repeat BTXA injection can be added in the 1-week follow-up visit.

The most commonly injected EOM are the MR, lateral rectus (LR), and IR. In general, oblique muscle injections are not as successful as rectus muscles.

Advantages of BTXA Treatment

The major advantages of BTXA treatment over surgery are the non-invasive nature of the treatment, absence of scar tissue formation, and ability to perform unlimited repeat injections without interfering with future chance of surgical treatment. BTXA injection may be used as a maintenance treatment in patients with multiple failed previous surgeries and those who refuse surgery for any reason. It is an outpatient treatment in adults and requires a very short period of ketamine anesthesia in children. In busy clinics, the cost of the drug does not incur much financial burden.

General Indication Categories

Although the temporary effect of BTXA is regarded as a disadvantage, it is advantageous in certain cases where surgery is not an option, such as unstable deviations and those with the risk of postoperative diplopia. The use of BTXA during the acute phase of paralytic, restrictive, or concomitant deviations is an additional indication, as surgery is not an alternative during this unstable period.

The major indications of BTXA may be categorized as diagnostic use, therapeutic use, and adjunctive use to increase the success of surgery.

Diagnostic Use of BTXA

Botulinum toxin may be used to assess the potential function of the paretic muscle, which may be masked by antagonist contracture. If the function of the paretic EOM increases with release of the contracture of the antagonist muscle by BTXA injection, this alters the surgical plan.¹⁵

Assessment of postoperative diplopia risk is another major indication for diagnostic use. Patients who report diplopia in the postoperative diplopia test may not have diplopia when their eyes are surgically aligned, but some of those patients have permanent diplopia after surgery. Injection of BTXA provides a temporary orthophoric period and enables the identification of those who will have a permanent diplopia problem.^16,17

Central fusion disruption is a challenging problem with an unfavorable outcome.^18,19,20 Intractable diplopia related to central fusion disruption is a golden indication for BTXA.^21,22,23 The main advantage of BTXA compared to prisms is to provide an orthophoric period under real-life conditions. Even conventional prisms have a negative effect on quality of vision, albeit to a lesser extent than Fresnel prisms, and this effect increases with prism power.^24,25 We previously reported a group of patients with intractable diplopia and strabismus related to intracranial problems or long-term uncorrected aphakia who underwent BTXA injection into the appropriate EOM.²³ In our study group, 64% of the patients regained fusion, some of whom achieved a permanent cure after BTXA injection. Patients who do not have the capacity for fusion should be identified before considering any surgery, and BTXA is an excellent choice that serves this purpose.

Therapeutic Use of BTXA

BTXA injection is used therapeutically in various types of concomitant, restrictive, and paralytic strabismus. The list of the indications for BTXA are summarized below, with special emphasis on golden indications.

BTXA in concomitant deviations

BTXA can be used as a therapeutic agent in various types of concomitant strabismus. In concomitant strabismus, BTXA is more effective for moderate angles. In some motility problems, repeat injections are required as maintenance therapy, where in others one or two injections provide a permanent decrease in the deviation. Binocular fusion is the determinant mechanism that locks the correction of the eyes for a permanent effect. However, even in patients who require regular injections, there is a tendency toward longer intervals and reduced deviation.^26,27

The results of BTXA therapy were found to be similar in children and adults.^28,29,30,31 Our results in childhood strabismus revealed that better outcomes are achieved in those with small angles and binocularity. Additionally, patients without binocularity who have small angles and high risk of consecutive deviations are also good candidates for BTXA therapy.

The indications for BTXA in concomitant deviations can be summarized as below:

• Infantile esotropia

• Deviations associated with neurological impairment/cerebral palsy

• Residual/consecutive deviations

• Multiple previous surgeries

• Intermittent deviations

• Convergence insufficiency

• Convergence spasm

• Small-angle deviations

• Sensory eso/exodeviations

• Acute comitant esotropia

• Cyclic deviations

In infantile esotropia, the results are comparable to surgery, with better outcome in deviations ≤30 prism diopter (PD) and early injections.^{32,33,34,35,36,37} In larger angles, surgery was found to be more successful. Infantile esotropia with associated ocular abnormalities such as microphthalmos represents one of the golden indications of BTXA.

In childhood strabismus, another first-choice application for BTXA in concomitant deviations are cases associated with cerebral palsy or other neurological problems or developmental delay. In this group of patients there is a tendency to delay surgery because of the high risk of consecutive deviations and the potential risks of full general anesthesia in surgery. However, these patients may have significant gains in motor skills with the alignment of their eyes, and improved binocularity may yield permanent results. Previous reports suggested that these patients may benefit from BTXA injection.^38,39,40 In our recent series including 50 patients with neurological impairment, we found that the overall success rate was 60%, with better outcome in esodeviations and shorter duration of strabismus.⁴⁰ Our results demonstrated that instead of delayed surgery, these patients should receive prompt BTXA treatment for a better outcome. Therefore, such cases are considered a golden indication of BTXA in our clinical practice.

In patients who have undergone multiple previous surgeries but still have recurrent deviation, BTXA is a very good option to keep the eyes aligned and improve quality of life.^26,27 In this group who seem to have no other chance for surgery, BTXA is our first-line treatment as a golden indication, but repeat injections are usually required in these patients.

In intermittent exotropia, the results of BTXA injection are encouraging in children.^41,42,43 In adults, we prefer BTXA for those who had a recent decompensation of intermittent exotropia.

Sensory eso- or exodeviations represent another difficult group who may need to have multiple surgeries because of recurrent deviations related to poor visual acuity in one eye and lack of binocular fusion. These patients may present with very large deviations and in those cases our preference is to perform surgery first and then use BTXA in case of recurrence before the deviation increases.

Late-onset acute comitant esotropia has become a rising problem in recent years because of excessive screen use. BTXA provides an orthophoric period to allow the binocular system to recover and may provide a permanent cure. In comparative studies with surgery, similar success rates were observed in both adults and children.^44,45,46,47 One comparative study showed a lower success rate with BTXA, but this study included a wide range of age groups.⁴⁸ For late-onset acute comitant esotropia related to excessive screen use, the author’s first-line treatment as a golden indication is BTXA injection, while surgery is reserved for those who do not achieve a permanent cure with BTXA.

Cyclic deviations represent a rare form of strabismus. Surgical treatment based upon the deviation on squinting days carries the risk for overcorrection. The results with BTXA injection were found to be encouraging in previous reports, including ours.^49,50,51 In our case study with long-term follow-up of 8 years, we found that BTXA may either provide a cure or break the cycle.⁵¹ Thus, we consider cyclic deviations among the golden indications.

BTXA in paralytic strabismus

The use of BTXA during the acute stage of paralytic deviations represents an additional indication of BTXA use where surgery is not an alternative. In order to consider any surgery, a period of at least 6 months is required and this period may increase to up to 1 year, especially in third nerve palsy because of the possibility of late spontaneous recovery. BTXA injection during the acute stage of paralytic deviations aims to provide symptomatic relief of diplopia, decrease the deviation and abnormal head posture, reduce the antagonist contracture in large angles, and assess the fusion potential in those with central fusion disruption.^{23,52,53,54,55}

The most common golden indication for BTXA injection is sixth nerve palsy, in which it provides rapid relief of symptoms. BTXA was found to have no effect on spontaneous recovery.^56,57 However, in total sixth nerve palsy, those who had BTXA treatment during the acute phase were found to have smaller final deviation compared to conservatively followed patients, which represents an advantage for further surgery.⁵⁸

In chronic cases, BTXA injection into the MR muscle in combination with vertical rectus transposition reduces the risk of anterior segment ischemia.⁵⁹ BTXA injection may be performed either before or after surgery. Injection before surgery is advantageous to assess potential LR function and perform transposition surgery under the full effect of BTXA. The disadvantage is the overcorrection period, which can sometimes last more than 6 months. The benefit of postoperative BTXA injection is the ability to see the transposition effect first and then decide whether to inject or not. Our preferred method in cases who present in the chronic stage with a large angle of deviation is to administer the BTXA injection one week before surgery, while in those with moderate angles we prefer to perform transposition first.

In a primary case of total sixth nerve palsy, our approach is to inject BTXA during the acute period. In those with deviations under 35 PD 6 months after BTXA injection, the author’s preference is modified Nishida transposition without further MR weakening, adding BTXA later if required. In a multicentric study on modified Nishida transposition in sixth nerve palsy, we found that the mean correction with modified Nishida transposition alone was 29.4 PD and increased to 62.6 PD when combined with MR recession or MR BTXA and 95 PD when combined with MR recession augmented by BTXA.⁶⁰

In total third nerve palsy, LR contracture and orbital fibrosis are the major challenges.⁵² BTXA may help to prevent contractures and thus increase the likelihood of success in future surgical treatment. In chronic cases it may also be used to function as traction sutures in combination with large recess-resect and superior oblique transposition surgery.⁶¹

BTXA is not in common use for fourth nerve palsy. Injections to the ipsilateral inferior oblique, contralateral IR for undercorrections, and ipsilateral IR for overcorrections after SR recession may be considered.^{54,55,62,63,64,65} We do not use oblique muscle injections. In patients with long-standing fourth nerve palsy and SR contracture, SR recession may cause overcorrection, and ipsilateral IR injection in the acute phase may provide a permanent cure.⁶⁵ In a small case series, we found that BTXA injection into the SR in combination with inferior oblique disinsertion may be effective in the long term in patients with a large angle of deviation and SR contracture to prevent overcorrection.⁶⁶

BTXA is effective in supranuclear palsies either in the acute or chronic phase.^67,68,69 These patients may have associated problems that limit their chance for surgery and BTXA may be very helpful both for symptomatic relief and a possible cure.

BTXA in restrictive strabismus

Of the congenital restrictions, BTXA injection may be beneficial in Duane syndrome.^70,71,72 It is known that the innervational pattern does not change in Duane syndrome. However, the balance between co-contracting EOM and secondary contracture may show alterations that can result in increased abnormal head posture and primary position deviation. BTXA may help in permanently reorganizing the paradoxical contractile forces. BTXA seems more effective when used at young ages, preferably during infancy.⁷⁰ It may also be helpful to control postoperative over- and undercorrections. In Duane syndrome, our indications for BTXA treatment are abnormal head posture during infancy and recently increased abnormal head posture at any age as well as residual and consecutive deviations.

In acquired restrictive problems, BTXA cannot release fibrotic changes but may be useful if fibrosis is not fully developed. Thyroid orbitopathy, orbital myositis, strabismus after retinal detachment surgery, postoperative restrictions, and the acute stage of adherence syndrome are indications for BTXA in selected cases.^{12,73,74,75,76} Thyroid orbitopathy is a common restrictive problem and surgery must be performed during the inactive stage of the disease. However, the process of becoming fully inactive may be quite prolonged, and BTXA treatment may offer these patients symptom relief during this active inflammatory period before fibrotic changes develop.

Specific Indications of BTXA as an Adjunct to Surgery

BTXA may be used to increase the success of surgery in following categories:

1. In combination with recession to augment the effect of recession or recess-resect surgery,

2. Instead of recession to reduce the risk of anterior segment ischemia in transposition procedures,

3. As a replacement for traction sutures to overcome fibrosis or contracture problems,

4. To rescue surgical failures and complications.

BTXA to augment the effect of recession

BTXA may be used in combination with recession to augment the effect of recession or recess-resect surgery, which provides a greater effect without the disadvantage of permanently reduced EOM function in supramaximal recessions.^77,78 In our previous study we obtained satisfactory long-term results both in eso- and exodeviations with large angles with BTXA injection into the recessed muscle during surgery.⁷⁷ Lueder et al.⁷⁹ reported that BTXA-augmented bimedial recessions in infantile esotropia with large angles over 65 PD had a higher success rate with a lower rate of consecutive exodeviation in the long term compared to supramaximal recessions.⁸⁰ In another study of infantile esotropia with large angles, the authors calculated the numerical effect as 5.7 PD/mm and 4 PD/mm in BTXA-augmented and non-augmented recessions, respectively.⁸¹

We previously reported that in sensory eso- or exodeviations, BTXA effectively increased the effect of recession in recess-resect surgery in the long term.⁸² The major advantage of combining BTXA with recession is to avoid the need for supramaximal surgeries or third and fourth rectus muscle surgeries in sensory deviations where surgery is not desired in the “good eye.”

BTXA instead of recession to reduce anterior segment ischemia risk

In paralytic cases where full muscle transpositions are required in combination with third rectus muscle recession, BTXA can be used instead of recession. BTXA may also be used in some traumatic cases with EOM muscle and ciliary vessel damage to weaken the antagonist muscle with less risk of anterior segment ischemia.

BTXA as a replacement for traction sutures

Traction sutures are used in the treatment of complex strabismus problems to overcome severe contracture and orbital fibrosis. It is preferred they remain in place for 6 weeks, which is an unpleasant period for the patient. Augmentation of recession either in combination with transposition or with a large antagonist resection provides significant overcorrection during a similar period of time that serves as traction sutures, an effect referred to as “pharmacological traction” (Figure 1). In our clinical experience we found this method very effective and well-tolerated in third nerve palsy, long-standing sixth nerve palsy, and traumatic cases.^1,61 Using BTXA in combination with resection or transposition to obtain a traction suture effect has become one of our golden indications.

BTXA to rescue surgical complications

Over- and undercorrections are the most common problems after surgery, and BTXA may provide a “pharmacological adjustment” effect.^83,84 Both in acquired and infantile esotropia, BTXA was found to have an effect equal to surgery in the rescue of failures, and the BTXA group had better results when injections were given within the first 3 months postoperatively.^85,86 In postoperative injections, the mechanism of effect is mainly through alteration of mechanical contractile forces and soft tissue healing in the early phase and a central adaptive mechanism in the chronic phase.^1,2,84 In reoperations with stretched scars and or slipped muscles, the muscle becomes stiff and with advancement or resection of the stretched scar, overcorrections may occur despite adjustable sutures. BTXA is very useful to release the contracture in the early postoperative period and this is one of our golden indications.⁷⁶

In cases with a lost muscle problem, it was shown that antagonist contracture develops in as little as 2 weeks if surgery is delayed for any reason.⁸⁷ Relaxation of the antagonist by BTXA injection may be useful for a successful outcome with the additional benefit of allowing more anterior attachment of the soft tissues surrounding the lost muscle to the globe (Figure 2).^76,88 In late interventions where any transposition surgery is being considered after failed attempts to find the lost muscle, BTXA injection is the appropriate choice to release the antagonist contracture to avoid anterior segment ischemia. Lost muscle with delayed surgery is considered among our golden indications of BTXA.

We have previously reported that BTXA may be highly effective in adherence syndrome, a very challenging complication, if injection is performed during the acute inflammatory period before the development of fibrosis.^12,76 If the eye can be kept in primary position during the inflammatory period, the attachments of fatty tissue develop more posteriorly, thus resulting in less limitation of ocular motility. Therefore, the acute period of adherence syndrome is among the golden indications of BTXA if used with appropriate timing (Figure 2).¹

BTXA in Posttraumatic Strabismus

In posttraumatic EOM damage and/or adherence syndrome, BTXA injection to the appropriate EOM may be very useful either to reduce the risk of anterior segment ischemia, prevent antagonist contracture, or reduce adherence syndrome-related motility problems.^1,2 In the acute stage, BTXA injection may keep the eye in primary position, thereby reducing contracture of the antagonist EOM and allowing soft tissue healing with the eye in primary position, which may reduce the effect of orbital fibrosis on ocular motility (Figure 2). In the chronic stage, it may be used as maintenance therapy or to reduce the anterior segment ischemia risk in multiple rectus muscle surgery.

Complications of BTXA Treatment

The main problem with BTXA injection is related to its spread to neighboring tissues, with ptosis seen in 9%-42% of cases and neighboring EOM affected in 8.3%-18.5% of patients.⁸⁹ It was reported that ptosis occurs less when BTXA is injected with sodium hyaluronate.⁹⁰ Although diplopia in the acute phase due to overcorrection or limitation of ocular motility may be bothersome for some patients, this is actually not a complication but the natural effect of BTXA. Tonic pupil may occur in 0.16%-11% of patients and is likely related to needle injury rather than the effect of BTXA.⁹¹ Accommodation deficiency, subconjunctival hemorrhage, and retrobulbar hemorrhage are other possible complications of BTXA treatment. The least common but most serious complication is scleral perforation, which was reported at a frequency of 0.28% in one series.⁸⁹ We have not observed scleral perforation in our clinical practice. Patients with excessive scar tissue and those with myopia-related large globes are at high risk for globe perforation. In an experimental study it was demonstrated that BTXA was non-toxic for the retinal tissue.⁹²

Problems with BTXA treatment

Despite the many advantages of BTXA treatment there are some problems that limit its use in some instances. These problems can be summarized as follows:

• Difficulty reaching the target tissue: Despite EMG guidance this is still a problem.

• Uncertainty of the effect during the early post-BTXA period: Full paralytic effect is obtained in some cases, whereas only a decrease of the deviation without overcorrection or limitation of ocular movement may be obtained in others.

• Inefficiency in established fibrosis: The decision to perform BTXA injection must be made quickly in most cases to obtain a benefit before fibrosis has fully developed.

• Possibility of repeat injections: If the desired effect is not obtained, repeat injections are required during the early post-injection period, which may be a significant problem in children especially. In adults, an additional dose at the 1-week post-injection visit usually solves the problem in those with inadequate effect.

• Off-label use in children.

• Cost/insurance problems-varies by region.

• Lack of dose-response grading: In the author’s view, the effect is more related to reaching the target tissue than the applied dose.

Golden indications for BTXA treatment in strabismus

• Late-onset acute comitant esotropia,

• Unstable concomitant deviations with cerebral palsy,

• Infantile esotropia with associated abnormalities,

• Paralytic/restrictive strabismus-acute phase,

• Early over- and undercorrections,

• Early adherence syndrome,

• Lost muscle with late intervention,

• Intractable diplopia related to central fusion disruption,

• The need to weaken a rectus muscle in the presence of the risk of anterior segment ischemia,

• Recurrent deviations despite multiple previous surgeries,

• Cyclic deviations.

Kaynaklar

Scott A, Özkan SB, Namgalies T. Injection of eye muscles to treat strabismus. In: Ludwig I, ed. Strabismus Surgery. 1st ed. New York: Thieme Medical Publishers; 2021:46-60.

Özkan SB. ESA Lecture - Botulinum toxin in strabismus - Just an alternative or more? In: Cioplean DE, ed. Transactions 39th Meeting of the European Strabismological Association, Porto, Portugal: Corint Books; 2017:21-30.

Binenbaum G, Chang MY, Heidary G, Morrison DG, Trivedi RH, Galvin JA, Pineles SL. Botulinum Toxin Injection for the Treatment of Strabismus: A Report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2021;128:1766-1776.

Rowe FJ, Noonan CP. Botulinum toxin for the treatment of strabismus. Cochrane Database Syst Rev. 2017;3:CD006499.

Bort-Martí AR, Rowe FJ, Ruiz Sifre L, Ng SM, Bort-Martí S, Ruiz Garcia V. Botulinum toxin for the treatment of strabismus. Cochrane Database Syst Rev. 2023;3:CD006499.

Scott AB. Botulinum toxin injection of eye muscles to correct strabismus. Trans Am Ophthalmol Soc. 1981;79:734-770.

Scott AB. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery. Ophthalmology. 1980;87:1044-1049.

Osako M, Keltner JL. Botulinum A toxin (Oculinum) in Ophthalmology. Surv Ophthalmol. 1991;36:28-46.

Scott AB. Change of Eye muscle sarcomers according to eye position. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1994;31:85-88.

Kranjc BS, Sketelj J, D’Albis A, Erzen I. Long-term changes in myosin heavy chain composition after botulinum toxin a injection into rat medial rectus muscle. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001;42:3158-3164.

Croes SA, Baryshnikova LM, Kaluskar SS, von Bartheld CS. Acute and long-term effects of botulinum neurotoxin on the function and structure of developing extraocular muscles. Neurobiol Dis. 2007;25:649-664.

Ozkan SB, Kir E, Dayanir V, Dündar SO. Botulinum toxin A in the treatment of adherence syndrome. Ophthalmic Surg Lasers Imaging. 2003;34:391-395.

Sener EC, Sanaç AS. Efficacy and complications of dose increments of botulinum toxin-A in the treatment of horizontal comitant strabismus. Eye (Lond). 2000;14:873-878.

Niyaz L, Yeter V, Beldagli C. Success rates of botulinum toxin in different types of strabismus and dose effect. Can J Ophthalmol. 2023;58:239-244.

Özkan SB. Pearls and pitfalls in surgical management of paralytic strabismus. In: Lorenz B, Brodsky M, eds. Essentials of Ophthalmology - Pediatric Ophthalmology, Neuro-ophthalmology, Genetics. Springer- Verlag Berlin Heidelberg; 2010:195-206.

Ansons AM, Davis. Diagnosis and Management of Ocular Motility Disorders. Oxford: Blackwell Science Ltd; 2001:143-162.

Khan J, Kumar I, Marsh IB. Botulinum toxin injection for postoperative diplopia testing in adult strabismus. J AAPOS. 2008;12:46-48.

Pratt Johnson JA. Fusion ability lost and regained in visual adults. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1988;226:111-112.

Pratt-Johnson JA, Tillson G. Intractable diplopia after vision restoration in unilateral cataract. Am J Ophthalmol. 1989;107:23-26.

Digout LG, Awad AH. Restoration of binocular single vision after long term fusion disruption. J AAPOS. 2003;7:185-189.

Hakin KN, Lee JP. Binocular diplopia in unilateral aphakia: The role of botulinum toxin. Eye (Lond). 1991;5:447-450.

Murthy R, Kesarwani S. Botulinum toxin in the management of acquired motor fusion deficiency. Indian J Ophthalmol. 2009;57:463-464.

Özkan SB, Akyüz Ünsal Aİ. Role of botulinum toxin A in treatment of intractable diplopia. J AAPOS. 2017;21:354-356.

Véronneau-Troutman S. Fresnel prisms and their effects on visual acuity and binocularity. Trans Am Ophthalmol Soc. 1978;76:610-653.

Wright D, Firth A, Buckley D. Comparison of the visual effects of Fresnel prisms in normal and amblyopic eyes. J AAPOS. 2008;12:482-486.

Gardner R, Dawson EL, Adams GG, Lee JP. Long-term management of strabismus with multiple repeated injections of botulinum toxin. J AAPOS. 2008;12:569-575.

Horgan SE, Lee JP, Bruce C. The long term use of botulinum toxin for adult strabismus. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1998;35:44-45.

Magoon E, Scott AB. Botulinum toxin chemodenervation in infants and children: an alternative to incisional strabismus surgery. J Pediatr. 1987;110:719-722.

Scott AB, Magoon EH, McNeer KW, Stager DR. Botulinum treatment of childhood strabismus. Ophthalmology. 1990;97:1434-1438.

Rayner SA, Hollick EJ, Lee JP. Botulinum toxin in childhood strabismus. Strabismus. 1999;7:103-111.

Gomez de Liano R, Jimenez Gonzalez R, Piedrahita E, Zuloaga P. BT in small angle esotropia. In: Özkan SB, ed. Advances in Strabismus, Proceedings of the XII. th Meeting of the International Strabismological Association. Ankara, Turkey: Kyoto, Rotatıp Publisher; 2015:186-190.

Gomez de Liano R, Rodriguez JM, Gomez de Liano P, De Andres ML. Botulinum toxin in esotropic patients up to 3 years of age. In: Lennerstrand G, ed. Update on Strabismus and Pediatric Ophthalmology. Baco Raton, Fla: CRC Press; 1996:25.

McNeer KW, Tucker MG, Spencer RF. Botulinum toxin management of essential infantile esotropia in children. Arch Ophthalmol. 1997;115:1411-1418.

Baggesen K, Arnljot HM. Treatment of congenital esotropia with botulinum toxin type A. Acta Ophthalmol. 2011;89:484-488.

Gursoy H, Basmak H, Sahin A, Yildirim N, Aydin Y, Colak E. Long-term follow-up of bilateral botulinum toxin injections versus bilateral recessions of the medial rectus muscles for treatment of infantile esotropia. J AAPOS. 2012;16:269-273.

Campos EC, Schiavi C, Bellusci C. Critical age of botulinum toxin treatment in essential infantile esotropia. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2000;37:354-355.

de Alba Campomanes AG, Binenbaum G, Campomanes Eguiarte G. Comparison of botulinum toxin with surgery as primary treatment for infantile esotropia. J AAPOS. 2010;14:111-116.

Ameri A, Mirmohammadsadeghi A, Makateb A, Bazvand F, Hosseini S. Clinical outcomes of botulinum toxin injection in patients with cerebral palsy and esotropia. Strabismus. 2015;23:8-13.

Mangan MS, Basar E. Comparison of the Efficiency of the Botulinum Toxin for the Treatment of Esotropia in Children with and without Neurological Disease and/or Prematurity. J Binocul Vis Ocul Motil. 2020;70:163-169.

Tugcu B, Araz-Ersan B, Özkan SB. Botulinum toxin A for the treatment of strabismus in children with neurological impairment. Arq Bras Oftalmol. 2023. S0004-27492023005002301. Online ahead of print.

Spencer RF, Tucker MG, Choi RY, McNeer KW. Botulinum toxin management of childhood intermittent exotropia. Ophthalmology. 1997;104:1762-1767.

Li Y, Wu X. Observation of botulinum toxin A management in childhood with intermittent exotropia. Zhonghua Yan Ke Za Zhi. 2008;44:967-971.

Su H, Fu J, Wu X, Sun A, Zhao B, Hong J. Comparison of Botulinum toxin type A with surgery for the treatment of intermittent exotropia in children. BMC Ophthalmol. 2022;22:53.

Wan MJ, Mantagos IS, Shah AS, Kazlas M, Hunter DG. Comparison of Botulinum Toxin With Surgery for the Treatment of Acute-Onset Comitant Esotropia in Children. Am J Ophthalmol. 2017;176:33-39.

Shi M, Zhou Y, Qin A, Cheng J, Ren H. Treatment of acute acquired concomitant esotropia. BMC Ophthalmol. 2021;21:9.

Huang X, Meng Y, Hu X, Zhao Y, Ye M, Yi B, Zhou L. The Effect of Different Treatment Methods on Acute Acquired Concomitant Esotropia. Comput Math Methods Med. 2022;2022:5001594.

Song D, Qian J, Chen Z. Efficacy of botulinum toxin injecton versusbilateral medial rectus recession for comitant esotropia: a meta-analysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2023;261:1247-1256.

Suwannaraj S, Rojanasaksothron C, Methapisittikul Y, Wongwai P, Yospaiboon Y. Botulinum Toxin Injection versus Extraocular Muscle Surgery for Acute Acquired Comitant Esotropia. Clin Ophthalmol. 2023;17:413-420.

Jones A, Jain S. Botulinum toxin: a novel treatment for pediatric cyclic esotropia. J AAPOS. 2014;18:614-615.

Wipf M, Bok-Beaube C, Palmowski-Wolfe A. Botulinum Toxin for the Treatment of Cyclic Strabismus in Children: Three Case Reports. Klin Monbl Augenheilkd. 2018;235:465-468.

Akyuz Unsal AI, Özkan SB, Ziylan S. Role of Botulinum Toxin Type A in Cyclic Esotropia: A Long-Term Follow-up. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2019;56:360-364.

Metz HS, Masow M. Botulinum toxin treatment of acute sixth and third nerve palsy. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol. 1988;226:141-144.

Murray AD. Early botulinum toxin treatment of acute sixth nerve palsy. Eye (Lond). 1991;5:45-47.

Lozano-Pratt A, Estanol B. Treatment of acute paralysis of the fourth cranial nerve by botulinum toxin A chemodenervation. Binocul Vis Strabismus Q. 1994;9:155-158.

Talebnejad MR, Tahamtan M, Nowroozzadeh MH. Botulinum Toxin Injection for Treatment of Acute Traumatic Superior Oblique Muscle Palsy. J Ophthalmic Vis Res. 2015;10:263-267.

Lee J, Harris S, Cohen J, Cooper K, MacEwen C, Jones S. Results of a prospective randomized trial of botulinum toxin therapy in acute unilateral sixth nerve palsy. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1994;31:283-286.

Holmes JM, Beck RW, Kip KE, Droste PJ, Leske DA. Botulinum toxin treatment versus conservative management in acute traumatic sixth nerve palsy or paresis. J AAPOS. 2000;4:145-149.

Hung HL, Kao LY, Sun MH. Botulinum toxin treatment for acute traumatic complete sixth nerve palsy. Eye (Lond). 2005;19:337-341.

Repka MX, Lam GC, Morrison NA. The efficacy of botulinum neurotoxin A for the treatment of complete and partially recovered chronic sixth nerve palsy. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1994;31:79-84.

Hernandez-García E, Burgos-Blasco B, Özkan SB, Sharma P, Aguilar Ruiz A, Dominguez DP, Lai YH, Carreño Cevallos D, Molinari A, Gómez-de-Liaño R. A comparative multicentric long-term study of un-augmented modified Nishida procedure vs augmentation in unilateral sixth nerve palsy. Eye (Lond). 2023;37:170-175.

Pineles SL, Chang MY, Holmes JM, Kekunnaya R, Özkan SB, Velez FG. Innovative techniques for the treatment of adult strabismus. J AAPOS. 2019;23:132-139.

Bagheri A, Eshaghi M. Botulinum toxin injection of the inferior oblique muscle for the treatment of superior oblique muscle palsy. J AAPOS. 2006;10:385-388.

Merino P, Gómez de Liaño P, García C, Bartolomé G, Rodríguez C, De Juan L. Parálisis bilateral IV par y toxina botulínica [Bilateral superior oblique palsy and botulinum toxin]. Arch Soc Esp Oftalmol. 2004;79:119-123.

Garnham L, Lawson JM, O’Neill D, Lee JP. Botulinum toxin in fourth nerve palsies. Aust N Z J Ophthalmol. 1997;25:31-35.

Özkan SB, Akyuz Unsal AI, Kagnici DB. The efficacy of superior rectus recession with simultaneous inferior oblique disinsertion on superior oblique palsy with superior rectus contracture. Strabismus. 2019;27:16-23.

Özkan SB, Balıca F. Botulinum toxin injection of superior rectus muscle in superior oblique palsy with large vertical deviation. In: Cioplean DE, ed. Transactions 38th Meeting of the European Strabismological Association, Budapest: Hungary; 2016:117-119.

Newman NJ, Lambert SR. Botulinum toxin treatment of supranuclear ocular motility disorders. Neurology. 1992;42:1391-1393.

Kipioti A, Taylor RH. Botulinum toxin treatment of “one and a half syndrome”. Br J Ophthalmol 2003;87:918-919.

Murthy R, Dawson E, Khan S, Adams GG, Lee J. Botulinum toxin in the management of internuclear ophthalmoplegia. J AAPOS. 2007;11:456-459.

Dawson EL, Maino A, Lee JP. Diagnostic use of botulinum toxin in patients with Duane syndrome. Strabismus. 2010;18:21-23.

Maya JF, de Liaño RG, Catalán MR, Rayward O. Botulinum toxin treatment in patients up to 3 years of age who have esotropic Duane retraction syndrome. Strabismus. 2013;21;4-7.

Sener EC, Yilmaz PT, Fatihoglu ÖU. Botulinum toxin-A injection in esotropic Duane syndrome patients up to 2 years of age. J AAPOS. 2019;23:25.

Gair EJ, Lee JP, Khoo BK, Maurino V. What is the role of botulinum toxin in the treatment of dysthyroid strabismus? J AAPOS. 1999;3:272-274.

Bessant DA, Lee JP. Management of Strabismus due to orbital myositis. Eye (Lond). 1995;9:558-563.

Lee JP, Page B, Lipton J. Treatment of strabismus after retinal detachment surgery with botulinum neurotoxin A. Eye (Lond). 1991;5:451-455.

Özkan SB. Restrictive problems related to strabismus surgery. Taiwan J Ophthalmol. 2016;6:3:102-107.

Ozkan SB, Topaloğlu A, Aydin S. The role of botulinum toxin A in augmentation of the effect of recession and/or resection surgery. J AAPOSi. 2006;10:124-127.

Khan AO. Two horizontal eye muscle surgery combined with botulinum toxin for the treatment of very large angle esotropia. A pilot study. Binocul Vis Strabismus Q. 2005;20:15-20.

Lueder GT, Galli M, Tychsen L, Yildirim C, Pegado V. Long-term results of botulinum toxin-augmented medial rectus recessions for large-angle infantile esotropia. Am J Ophthalmol. 2012;153:560-563.

Stager DR, Weakley DR Jr, Everett M, Birch EE. Delayed consecutive exotropia following 7-millimeter bilateral medial rectus recession for congenital esotropia. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1994;31:147-150.

Wan MJ, Gilbert A, Kazlas M, Wu C, Mantagos IS, Hunter DG, Shah AS. The Effect of Botulinum Toxin Augmentation on Strabismus Surgery for Large-Angle Infantile Esotropia. Am J Ophthalmol. 2018;189:160-165.

Tuğcu B, Sönmezay E, Nuhoğlu F, Özdemir H, Özkan SB. Botulinum toxin as an adjunct to monocular recession-resection surgery for large-angle sensory strabismus. J AAPOS. 2017;21:117-120.

Dawson EL, Marshman WE, Lee JP. Role of botulinum toxin A in surgically overcorrected exotropia. J AAPOS. 1999;3:269-271.

Özkan SB. Role of Botulinum toxin to rescue failed strabismus surgery. In: Özkan SB (ed) Update on Strabismology, Ankara, Rotatıp Publishers, Proceedings of the XIth Meeting of the International Strabismological Association, İstanbul, Rotatıp Publisher, Ankara, Turkey, 2010:37-41.

Tejedor J, Rodriguez JM. Retreatment of children after surgery for acquired esotropia: reoperation versus botulinum injection. Br J Ophthalmol. 1998;82:110-114.

Tejedor J, Rodrigez JM. Early retreatment of infantile esotropia: comparison of reoperation and botulinum toxin. Br J Ophthalmol. 1999;83:783-787.

Murray AD. Slipped and lost muscles and other tales of the unexpected. Philip Knapp Lecture. J AAPOS. 1998;2:133-143.

Özkan SB. Lost muscle in strabismus surgery - How to handle the problem? DOS Times. 2017;23;52-55.

Rowe F, Noonan C. Complications of botulinum toxin a and their adverse effects. Strabismus. 2009;17:139-142.

Chen J, Deng D, Zhong H, Lin X, Kang Y, Wu H, Yan J, Mai G. Botulinum toxin injections combined with or without sodium hyaluronate in the absence of electromyography for the treatment of infantile esotropia: a pilot study. Eye (Lond). 2013;27:382-386.

Pediatric Eye Disease Investigator Group; Christiansen SP, Chandler DL, Lee KA, Superstein R, de Alba Campomanes A, Bothun ED, Morin J, Wallace DK, Kraker RT. Tonic pupil after botulinum toxin-A injection for treatment of esotropia in children. J AAPOS. 2016;20:78-81.

Kutluk S, Akar S, Topçu M, Kural G. Effect of botulinum toxin injections into rabbit eye. Strabismus. 1999;7:221-226.