ÖZET

Tiroid oftalmopati, Graves hastaliginin en sik görülen tiroid disi tutulumudur; ancak ötiroid ve hipotiroid hastalarda da görülebilir. Otoimmün bir hastaliktir fakat patogenezi halen tam olarak anlasilamamistir. Tiroid ve orbitada ortak oldugu varsayilan antijenlere karsi olusan otoimmünite hastaligin patogenezinde rol oynar. Ekstraoküler kaslarin, orbital bag ve yag dokusunun hacminde artis görülür. Tiroid oftalmopatinin klinigini, yumusak doku tutulumu, göz kapagi retraksiyonu, propitozis, kompresif optik nöropati ve kisitlayici miyopati olusturur. Oftalmopatinin aktivitesini ve tedaviye cevabini degerlendirmek için enflamatuvar degisiklikleri yansitan tutulumlari içeren klinik aktivite skoru kullanilabilir. Hafif olgularda semptom ve bulgular, destekleyici yaklasimlarla kontrol edilebilir. Siddetli aktif hastalikta, sistemik steroid ve/veya orbital radyoterapi asil tedaviyi olusturur. Hastalik inaktif ancak propitozis mevcutsa, orbital dekompresyon tercih edilebilir. Immünsüpresif ilaçlar, somatostatin analoglari, plazmaferez, intravenöz immünglobulinler ve antisitokin tedaviler gibi diger tedaviler, klasik tedavilere dirençli hastalarda denenmistir. Rehabilitatif cerrahiler, tedavi sonrasi siklikla gerekmektedir.

Giriş

Tiroid oftalmopati (TO), sıklıkla tiroid fonksiyon bozukluğuyla birlikte bulunan bir göz hastalığı tablosudur ve Graves hastalığının en sık görülen ekstratiroidal tutulumudur. Graves hastalığı, hipertiroidizm, diffüz guatr, oftalmopati ve nadiren dermopati ile karakterize otoimmün bir hastalıktır. Tiroid dermopati pretibial deride nodüler ya da diffüz kalınlaşmadır. Graves hastalığında, yüksek serbest tiroid hormon seviyesi ve baskılanmış tiroid stimülan hormon (TSH) düzeyiyle birlikte, serum antitiroglobulin (TG) antikor, antitiroid peroksidaz (Anti-TPO) ve TSH reseptör antikorlarının seviyeleri yüksek saptanabilir. Graves hastalığı, hipertiroidinin en sık nedenidir.1 Amerika Birleşik Devletleri’nde yıllık insidans %0,3, İngiltere’de kadınlarda %2,7, erkeklerde %0,3 olarak bildirilmiştir. Kadınlarda erkeklerden yaklaşık 6-7 kat daha sık görülür. En sık görülme yaşı 3. ve 4. dekadlardır.2 TO, genellikle Graves hastalığı olan kişilerde görülebilen bir patoloji olmakla birlikte (%80) otoimmün bir hipotiroidi olan Hashimoto tiroiditi ve tiroid kanserleri (%10) ile hiçbir tiroid hastalığı olmayan kişilerde de (%10) görülebilir.3

Epidemiyoloji ve Patogenez

TO, kadınlarda 2,5-6 kat daha sık görülürken, erkeklerde şiddetli oftalmopati daha sıktır. Genellikle 30-50 yaşları arasında başlar, 50 yaşından sonra daha şiddetli seyreder. Graves hastalığı olanların %25-50’sinde, Hashimoto tiroiditi olanların %2’sinde oftalmopati geliştiği bildirilmiştir. Bu olguların %3-5’inde şiddetli oftalmopati görülür.4 Hastaların çoğunda oftalmopati, Graves hastalığı tanısı konduktan sonra 18 ay içinde gelişir. Buna karşın oftalmopati başlangıcı tiroid hastalığı başlangıcından 10 yıl öncesi ile 20 yıl sonrasına kadar olabilmektedir.5

TO’nun patogenezi halen tam olarak anlaşılamasa da otoimmmün bir bozukluk olduğu bilinmektedir. Otoimmünitenin, tiroid bezi ve orbitada ortak olan bir antijene karşı geliştiği kabul edilir. Patogenezde rol oynayan ortak antijenin TSH reseptörü olabileceğini destekleyen görüşlerin yanında,6 Salvi ve ark.7 tarafından tiroid bezi ve orbitada ortak olan 64-kDa’lık bir protein tanımlanmıştır. Yakın zamanda yapılan çalışmalarda TO’lu hastalarda kardiyak calsequestrin geninde up-regülasyon gösterilmiş ve calsequestrine karşı oluşan otoimmünitenin oftalmopati patogenezinde tetikleyici rolde olduğu öngörülmüştür.8 Oftalmopati ile TSH reseptör antikorları arasında yakın korelasyon varlığına rağmen, calsequestrine karşı geliştirilen otoimmünitenin yayınlanmasından sonra yakın zamanda “orbital fibroblast membran antijen kollajen XIII’e” karşı otoantikorlar da tanımlanmıştır.9

Tiroid bezi ve orbitadaki ortak antijeni tanıyan reaktif T lenfositler, orbitayı ve ekstraoküler kasların perimisyumunu infiltre ederler, bu olayı sitokinler tarafından uyarılan dolaşımdaki ve bölgedeki adezyon molekülleri destekler. Orbitanın T lenfositlerle infiltrasyonu sonrası ortak antijen, CD4+ T lenfositlerin (Th) üzerindeki T hücre reseptörü tarafından tanınır. Th lenfositler tarafından salınan sitokinlerle CD8+ T lenfositler ve otoantikor üreten B lenfositler aktive edilerek immün reaksiyon güçlendirilir.10 Bu sitokinler, fibroblastlardan glikozaminoglikanların (GAG) sentez ve sekresyonunu uyarırlar. GAG’lar sıvıyı çekme özellikleri sayesinde periorbital ödem, propitozis ve ekstraoküler kaslarda şişmeye yol açarlar.11 Orbital içeriğin genişlemesinde sitokinler tarafından uyarılan fibroblast proliferasyonu da rol oynar. Orbital fibroblastlar, hormonal stimülasyon altında adipositlere dönüşen preadiposit hücrelerini içerirler. Bu hücreler de retroorbital yağ dokusunun hacminin artmasına katkıda bulunurlar.12

Son yıllarda yapılan çalışmalarda, tiroid otoantikorları ve immün sistem genlerinin oftalmopati gelişiminin önceden tahmininde ve geliştiğinde şiddetinin belirlenmesinde önemli rol oynadığı gösterilmiştir. Oftalmopati varlığında %90 oranında Anti-TPO antikor pozitifliği, %50 oranında anti-TG antikor pozitifliği bildirilmiştir.13,14

TO etiyopatogenezinde otoimmünitenin yanında genetik ve çevresel faktörlerin de etkili olduğu bilinmektedir.

Genetik Faktörler

Oftalmopati gelişiminde genetiğin rolünü araştıran çok sayıda çalışma vardır. TO, Graves hastalığı ve Hashimoto tiroiditli olguların birinci ve ikinci derece akrabalarında oküler ve göz kapağı bulgularını değerlendiren bir çalışmada ötiroid akrabaların %33’ünde üst kapak retraksiyonu gibi TO bulgularının mevcut olduğu bildirilmiştir.15 Yapılan ikiz çalışmalarında Graves hastalığı sıklığının monozigotik ikizlerde %30’a kadar çıktığı gösterilmiş ve Graves hastalığı geliştirme riski açısından genetiğin yaklaşık %79, çevresel faktörlerin de %21 oranında etkili olduğu öngörülmüştür.16

Çok sayıda çalışmada Graves hastalığında HLADR-3, CTLA 4, PTPN22, CD40, IL-2RA, FCRL3 ve interlökin (IL)-23R gibi immün fonksiyonu etkileyen protein genlerinde ve TSH reseptör ve TG gibi tiroid spesifik proteinleri kodlayan genlerde polimorfizmler bildirilmiştir.17

TO’lu hastalarda TSH reseptörünü etkileyen tirozin fosfataz proteininde ve proenflamatuvar sitokinler olan IL-13, IL-21 ve IL-23 genlerinde tek nükleotid polimorfizmi varlığı gösterilmiştir.18,19,20,21,22 Transkripsiyon regülatörü NF-κB1geninde polimorfizm ile oftalmopati gelişimi ve başlangıç yaşı arasında korelasyon bildirilmiştir.23 Majör histokompatibilite kompleks (MHC) sınıf II insan lökosit antijen (HLA) allelleriyle oftalmopati ilişkisini değerlendiren bir çalışmada HLA-DRB1 alleliyle ekstraoküler kas tutulumu arasında ilişki olduğu gösterilmiştir.24 ARID5B geninde ve NRXN3 geninde tanımlanan tek nükleotid polimorfizmleri de yağlanmayı regüle eder ve Graves hastalığı ile ilişkili olabilir.25,26 Otoimmün tiroid hastalığı olanlarda interferon (IFN)-α ile ilişkili TG promoter nükleotidinde yer değiştirme daha sık saptanmıştır. IFN-α’nın IFN regülatör faktör 1’in varyant TG promoter bağlanmasını uyararak tiroid otoimmünitesinin altında yatan gen ekspresyonunu direkt olarak etkilediği öne sürülmüştür.27 Yakın zamanda yapılmış bir çalışmada calsequestrin 1 gen tek nükleotid polimorfizmi TO için olası genetik marker olarak önerilmiştir.28

Çevresel Faktörler

İlgili genlere sahip kişilerde stres, infeksiyöz ajanlar, iyot, IFN ve IL tedavileri, seks steroidleri gibi çevresel faktörler oftalmopatiyi tetikleyebilir. Bakteriler MHC sınıf II gibi kostimülatuvar moleküllerin ekspresyonunu uyararak ya da kendi proteinlerinin sunumunu değiştirerek enflamatuvar cevabı tetikleyebilir. Literatürde insan köpüklü virüsleri ve Yersinia enterocolitica enfeksiyonu ile Graves hastalığı ilişkisini gösteren çalışmalar olmasına rağmen ilişki henüz kesinleştirilememiştir.17 Sigara değiştirilebilir en güçlü risk faktörüdür. Risk günlük içilen sigara sayısıyla orantılıdır.29 Sigara içenlerde, TO daha sık ve daha şiddetli görülmektedir, tedavi sonrası relaps daha çok olmakta ve daha kötü seyretmektedir. Cawood ve ark.30 sigara kullanımıyla doz bağımlı olarak GAG yapımı ve adipogenezde artış olduğunu in vitro TO modelinde göstermişlerdir. Aynı zamanda, sigara kullanımı, oftalmopati tedavisine cevabın gecikmesine ve azalmasına yol açmaktadır.31

Klinik Seyir ve Bulgular

Hasta değerlendirilirken öncelikle klinik tanının kesinleştirilmesi, hastalığın hangi fazda olduğunun saptanması ve son olarak klinik şiddetinin belirlenmesi doğru tedavi kararı için zorunludur.

Oftalmik bulgular, sıklıkla bilateraldir fakat unilateral ya da asimetrik de olabilir. Graves hastalığı olan olguların yarıya yakınında kuruluk ve batma hissi, fotofobi, sulanma, çift görme ve göz arkasında basınç hissi şikayetleri vardır.29 TO’lu 120 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada saptanan göz bulguları sıklık sırasıyla göz kapağı retraksiyonu (%91), propitozis (%62), ekstraoküler kas disfonksiyonu (%42), konjonktival hiperemi (%34), kapak ödemi (%32) ve kemozis (%23) olarak bildirilmiştir. Optik nöropati bulguları ise daha nadir saptanmıştır (%6). Aynı hasta serisinde en sık saptanan semptom diplopi (%33) iken, bunu ağrı ve rahatsızlık hissi (%30), sulanma (%21), fotofobi (%16) ve bulanık görme (%9) takip etmiştir.31

Graves hipertiroidizmli hastaların yaklaşık %70’inde subklinik tutulum vardır. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve bilgisayarlı tomografi (BT) ile ekstraoküler kaslarda genişleme saptanabilir. Yaklaşık %3-5 hastada şiddetli ağrı, enflamasyon, görmeyi tehdit eden korneal ülserasyon ve kompresif optik nöropati ile seyreden şiddetli hastalık görülür.29

TO’nun kliniği, yumuşak doku enflamasyonu, göz kapağı retraksiyonu, propitozis, kısıtlayıcı miyopati ve optik nöropati başlıkları altında değerlendirilebilir.

Yumuşak Doku Enflamasyonu

TO’nun en erken bulgusu sıklıkla yumuşak doku enflamasyonudur. Yumuşak doku tutulumu; periorbital ödem, konjonktival hiperemi, kemozis ve superior limbik keratokonjonktiviti içerir. Yabancı cisim hissi, sulanma, kapak ve konjonktivada kızarıklık ve ödem, bulanık görme ve retroorbital ağrı gibi semptomlar görülebilir. Periorbital ödem, retroseptal yağ dokusunun göz kapaklarına prolapsusu, venöz dolaşım bozukluğu ve retroseptal infiltrasyon sonucu oluşur. Superior limbik keratokonjonktivit (SLK), üst tarsal konjonktivada papillalar, üst bulber konjonktiva hiperemisi, limbusta papiller hipertrofi, punktat epitelyopati ve üst korneada flamanlarla karakterizedir. SLK’li tüm hastalar tiroid fonksiyonları yönünden araştırılmalıdır.

Göz Kapağı Retraksiyonu

Üst kapak retraksiyonu (Dalrymple belirtisi) TO seyrinde erken görülebilen bir belirtidir. TO’da, tiroid hormonu, sempatik sinir stimülasyonu sonucu müller kasının aşırı uyarılmasıyla kapak retraksiyonuna neden olabilirken, levator kası ve çevresindeki dokular arasında oluşan skar dokusu ya da sıkı alt rektus kasına karşı fazla kasılan levator kası da retraksiyondan sorumlu olabilir (Şekil 1).29 Üst kapak retraksiyonu yanında üst kapak takipsizliği (von Graefe belirtisi) de önemli bir belirtidir. Hastanın bir objeyi takip etmesi istendiğinde gözler yukarıdan aşağı giderken üst kapakta meydana gelen gecikmeye üst kapak takipsizliği denilmektedir. Bu da TO’nun erken tanısında önemli bir kriterdir.

Propitozis

Propitozis, ekstraoküler kasların ve bağ dokusunun genişlemesi yanısıra orbital yağ depozitlerinin, GAG’ların ve lökositlerin orbital dokuyu infiltre etmesi sonucu oluşan spontan dekompresyondur (Şekil 2). TO, erişkinlerdeki tek ve çift taraflı propitozisin en sık nedenini oluşturur. Hipertiroidizm tedavisinden etkilenmez ve %70 oranında kalıcıdır. Propitozis %90 sıklıkla bilateraldir. Ağır propitoziste kapakların yeterli kapanmamasına bağlı açıkta kalma keratopatisi, korneal ülser ve hatta korneal perforasyon gibi komplikasyonlar oluşabilir. Üst kapak retraksiyonu propitozis ile karıştırılabilir. Psödopropitozis yapan durumların arasında dejeneratif miyopi ve konjenital glokom (buftalmus) gibi göz küresinin büyük olduğu durumlar, üst kapak retraksiyonu ve kontralateral enoftalmus yer almaktadır.

Kısıtlayıcı Miyopati

Ekstraoküler kaslarda infiltratif evre sırasında oluşan ödem ve sonrasında gelişen fibrozis nedeniyle göz hareketleri kısıtlanmıştır. Bir görüntünün üzerinde başka bir görüntünün görülmesi şeklinde olan diplopi sıktır. Primer pozisyonda ve okuma pozisyonunda olması durumunda günlük aktiviteleri etkileyerek, kişide belirgin rahatsızlık hissine neden olur. TO’da ekstraoküler kaslarda genişleme görülmesine rağmen kas fibrilleri normaldir. Kas genişlemesi, kas fibrillerinin sıvı ve yağ depozitleriyle ve GAG materyaliyle birbirinden ayrılması, fibrozis, skar oluşumu ve lökosit infiltrasyonu sonucu oluşur. Genellikle tek bir kas tutulmuştur. Altı ekstraoküler kasın herhangi biri tutulabilirken oftalmopatili çoğu hastada, inferior rektus kasında genişleme görülür (Şekil 3). Bunu mediyal ve superior rektus tutulumu izler (Şekil 4).32 Fibrotik inferior rektus kasının gözküresine baskı yapması nedeniyle yukarı bakış sırasında göz içi basıncında artış görülebilir. Bazen ekstraoküler kaslardaki fibrozise bağlı sürekli göz içi basıncı yüksekliği de görülebilir.33

Optik Nöropati

Optik nöropati, genişlemiş kasların doğrudan optik sinire veya onu besleyen damarlara baskı yapması sonucu oluşur. Görme keskinliğinde yavaş ilerleyen azalma, renk görme bozukluğu, görme alanında santral, parasantral skotomlarla seyredebilir. Fundus muayenesi genellikle normalken, bazen disk ödemi, koroid kıvrımları, optik disk solukluğu görülebilir. Optik nöropati varlığı, sıklıkla propitozisle korele değildir.34

Orbital görüntüleme ultrason, BT ya da MRG ile yapılabilir. Ultrason hızlı değerlendirme olanağı sağlar ancak tecrübeli kişilerce yapılmalıdır. BT ve MRG’de tüm orbitayı görüntüleme avantajı vardır. BT ekstraoküler kas genişlemesini göstermede daha duyarlıdır. T2 ağırlıklı MRG’de aktif hastalıkta ekstraoküler kaslarda hiperintensite görülebilir.35

Oftalmopatinin doğal seyri tam olarak anlaşılamamışsa da, genellikle ortalama 3-6 ay süren ancak 3 yıla kadar uzayabilen enflamatuvar aktif fazı, fibrotik inaktif faz takip eder. İnaktif bir dönemin arkasından hastaların %1’inde tekrar aktivasyon görülebilir. İnaktif fazın ne zaman başlayacağının bir göstergesi mevcut değildir ancak 6 ay boyunca klinik bulguların stabil olması inaktif faza geçildiğini gösterebilir.36

Oftalmopati şiddetinin belirlenmesi amacıyla ilk kez 1969 yılında Werner36 tarafından TO’nun klinik özellikleri sistematik olarak sınıflanmıştır. Buna göre göz bulguları 7 sınıfa ayrılmış ve sınıfların baş harfleriyle uyumlu olarak “NO SPECS” kısaltmasıyla tanımlanmıştır. 1977 yılında bu sınıflama “Amerikan Tiroid Birliği” tarafından modifiye edilmiştir.37 Subjektif kriterlere bağlı olması, aktiviteyle ilgili bilgi vermemesi ve hastaların çoğunda kliniğin düzensiz ilerlemesi sonucu sınıflamaya uymaması gibi kısıtlılıkları nedeniyle günümüzde yaygın olarak kullanılmamaktadır.

Mourits ve ark.38 oftalmopati aktivitesini değerlendirmek için 1989 yılında “Klinik Aktivite Skoru’nu (KAS)” tanımlamışlardır (Tablo 1). On farklı enflamatuvar değişikliği içeren bu formüle göre, her bir bulguya bir puan verilerek 0 ile 10 arasında değişen aktivite skoru elde edilir. 1992 yılında dört tiroid derneğinin oluşturduğu komite tarafından KAS kriterleri azaltılarak modifiye edilmiştir. Oftalmopati tedavisi sonrası oküler değişikliklerin değerlendirilmesinde yardımcı olması amacıyla yayınlanmıştır (Tablo 2).39

Avrupa Graves Orbitopati Grubu’na göre radyoterapiye cevabın değerlendirilmesinde KAS skorunun 3 ve üstü olması %65 pozitif prediktif oranla aktif TO olarak tanımlanmıştır. Buna göre yüksek KAS değerine sahip olan hastaların tedaviye daha iyi yanıt vereceği öngörülebilir.29,40 Buna rağmen KAS skorlamasının değerlendirene bağlı bir metot olması ve klinik değişikliklerin takibinde yetersiz olması gibi eksiklikleri vardır.41    

Yakın zamanda Dolman ve Rootman42 tarafından TO’yu görme, enflamasyon, şaşılık ve görünümden oluşan dört bulguya göre değerlendiren VISA sınıflaması tanımlanmıştır (Tablo 3). Her bir parametre ayrı ayrı evrelenmiştir ve puanlanmıştır. Aktif hastalık VISA parametrelerinin herhangi birinde kötüleşme olarak belirtilmiştir. Hastalığın aktivitesinin ve şiddetinin değerlendirilmesinde ve tedavi kararının verilmesinde en sık kullanılan başka bir sınıflama yöntemi de Avrupa Graves Orbitopati Grubu (European Group of Graves’ Orbitopathy) sınıflamasıdır (Tablo 4).43

Tedavi

TO’lu hastaların çoğunluğunda göz tutulumu hafif ve nonprogresiftir ve özel bir tedavi gerektirmezler. Şiddetli olmayan oftalmopatiler genellikle spontan iyileşme eğilimindedirler.3

TO tedavi seçenekleri medikal ve cerrahi tedaviler olarak iki ana gruba ayrılabilir. Medikal tedavilerin, hastalığın aktif evresinde uygulanması uygun olur. Bu tedavilerin sönmüş bir oftalmopatide uygulanması etkisizdir ve yan etki riski taşır. Cerrahi tedaviler ise, hem medikal tedavilerle kontrol edilemeyen görmeyi tehdit eden durumlarda, hem de hastalığın inaktif evresinde fonksiyonun korunmasında ve görünüşün düzeltilmesinde kullanılabilir.

Sigaranın oftalmopati şiddetini artırıcı ve tedaviye cevabını azaltıcı etkisi nedeniyle, sigara kullanan hastaların sigarayı bırakması sağlanmalıdır.44 Tiroid fonksiyon bozukluğunun, özellikle hipotiroidinin, oftalmopatinin gidişatını olumsuz etkilemesi nedeniyle ötiroidinin en kısa zamanda sağlanması ve sürdürülmesi gerekmektedir.45 Ötiroidi, antitiroid ilaçlarla, radyoaktif iyot (RAİ) tedavisiyle ya da tiroidektomiyle sağlanabilir. Ancak RAİ tedavisinin yeni oftalmopati gelişimine yol açtığı ve mevcut oftalmopatiyi şiddetlendirdiği gösterilmiştir. RAİ, steroid tedavisiyle kombine edildiğinde bu etki görülmemektedir.46 Bu etki, iki mekanizmayla açıklanabilir. Birincisi, radyasyonun yol açtığı tiroid hasarı sonucu tiroid ve retroorbital dokularda ortak olan antijenler salınabilir ve bu antijenler immün aracılı oftalmopati gelişiminde rol oynayabilir. İkincisi, RAİ tedavisi, hızla hipotiroidi oluşturarak TSH salınımını ve böylelikle tirositlerden antijen üretimini uyarabilir.47 Yakın zamanda yayınlanmış bir çalışmaya göre ise aksine RAİ tedavisinin oftalmopati gelişme ve şiddetlenme riskini artırmadığı iddia edilmiştir.48

Korneanın korunması ve kuruluk semptomlarının rahatlatılması amacıyla lubrikanlar önerilebilir. Gün içinde suni gözyaşı damla ve jel tedavisi yanında, geceleri de konjonktival ekspojuru önlemek için göz kapakları bantlanabilir ve merhemler kullanılabilir. Göz kapağı retraksiyonu tedavisinde guanetidin ve β bloker damlalar kullanılabilir. Periorbital ödemi belirgin olan hastalar, yatarken başlarının yükseltilmesinden fayda görebilirler. Güneş gözlüğü kullanımı da hastalarda semptomatik rahatlama sağlar. Diplopi varlığında prizmatik gözlükler verilebilir.49 Botulinum toksin enjeksiyonu, üst kapak retraksiyonunda ve kısıtlayıcı miyopati tedavisinde, geçici olarak iyileşme sağlayabilir.50,51

Medical Treatment

Steroid Therapy

Steroids are still the best medical treatment for active TAO. In addition to their anti-inflammatory and immunosuppressive effects, they also reduce the synthesis and secretion of GAG by orbital fibroblasts. Steroids may be administered via oral, intravenous, retrobulbar, and subconjunctival routes. Retrobulbar and subconjunctival application of steroids is not commonly performed due to side effects and lack of efficacy.49

For oral steroids to be effective, high doses (60-100 mg/day or higher prednisolone) and long duration (10-20 weeks) are usually required. Based on treatment response in the first few weeks, the initial dose can be gradually reduced. A decrement of 5-10 mg per week has been shown to be generally safe. However, some patients experience recurrence when medication is reduced or discontinued. Medical treatment has been shown to be effective for soft tissue changes, ocular motility, and optic neuropathy, but its effect on proptosis is limited. Following high-dose steroid therapy, some patients who require steroid treatment again due to trauma, surgery, or infection may develop adrenal insufficiency. Treatment is limited to a few months in patients exhibiting side effects such as Cushingoid appearance, diabetes, hypertension, and osteoporosis. If long-term therapy is required, using nonsteroid immunosuppressants or orbital radiotherapy as supplemental treatment allows the steroid dose to be reduced.52

Intravenous steroids are often administered at a high dose (0.5-1 g methyl prednisolone) for 3 days, followed by oral prednisolone. Giving intravenous pulse steroids in 1- or 2-week cycles has been determined more effective than oral steroids (Figure 5A, 5B). Studies comparing the efficacy of oral and intravenous steroids have reported that intravenous steroids are superior in reducing CAS, and that steroid-related side effects such as Cushingoid appearance, diabetes, hypertension, osteoporosis, and gastric irritation are more common with oral steroids.52 In a controlled study comparing intravenous and oral steroid therapy, Kahaly et al.53 compared a group that received intravenous 500 mg methyl prednisolone once a week for 6 weeks, followed by 250 mg methyl prednisolone once a week for 6 weeks (total 4.5 g) with a group that received oral prednisolone starting at 100 mg/day and reduced by 10 mg per week over 12 weeks (total 4 g). Treatment response was defined as reductions in proptosis, palpebral aperture, ocular pressure, and rectus muscle width; improvement in diplopia; and increase in visual acuity. The authors reported that 77% of patients in the intravenous group and 60% of patients in the oral group responded to treatment. During 6 months of follow-up, the group that received oral steroids required surgical intervention and exhibited optic neuropathy more often. Macchia et al.54 conducted a study comparing treatment with intravenous 1 g methyl prednisolone twice a week for 6 weeks and treatment with oral prednisolone starting at 60-80 mg/day and reduced every other week over 4-6 months. In both groups, there was marked reduction in orbital inflammation symptoms and findings, and substantial improvement in proptosis and diplopia. The oral steroid group exhibited side effects related to treatment. In another study, 3-day pulse 1 g methyl prednisolone followed by 3-month oral prednisolone therapy was compared with oral prednisolone therapy alone, and no differences in diplopia, proptosis, or soft tissue activity score were found.55 An advantage of pulse intravenous steroid therapy is that treatment response may be seen within 1-2 weeks. Intravenous steroids are most effective in reducing inflammatory soft tissue findings and ocular motility dysfunction. However, rare cases that developed acute, severe liver failure during pulse steroid therapy have been documented. The cumulative methyl prednisolone dose in these cases was 10-24 g. This acute liver damage was found to be associated with previous viral hepatitis. Sudden discontinuation of intravenous steroid therapy may exacerbate underlying autoimmune liver disease. Therefore, it is advisable to limit the cumulative methyl prednisolone dose to 6-8 mg and identify patients at risk by evaluating liver morphology, viral markers, and autoantibodies prior to treatment.52,56,57

Orbital Radiotherapy

Orbital radiotherapy is used in the management of ophthalmopathy due to its nonspecific anti-inflammatory effects, its reduction of GAG production, and the high radiosensitivity of the lymphocytes that infiltrate orbital tissue.58 The main benefit of orbital radiation therapy is the improvement of ocular motility. In the treatment of ophthalmopathy, orbital radiotherapy (cumulative dose of 20 Gy in 10 divided fractions) was shown to be equivalent to placebo in terms of activity score, proptosis, and lid retraction, and superior to placebo in the correction of diplopia.59 In general, treatment is administered as 1500-2000 cGy divided over 10 days. A study comparing the efficacy of high- and low-dose radiation (16 Gy versus 2.4 Gy and 20 Gy versus 10 Gy) reported no marked difference in effect and stated that the radiotherapy dose should not exceed 2.4 Gy for TAO.60 It may take a few weeks for the effect of radiation to become apparent; the effect is temporary and may cause an increase in inflammation. Therefore, steroid therapy should be continued in the first few weeks of treatment. The effect is gradual initially and reaches a peak after 6 months. The main side effect is early onset cataract. It may also cause radiation retinopathy and radiation-induced optic neuropathy. These complications are not common when the dose is properly divided and the eyes are closed. Marquez et al.61 followed patients for an average of 11 years after radiation therapy and determined a 12% rate of cataract development. Diabetes is considered a relative contraindication for radiation due to the risk of exacerbating retinopathy.62

It was reported that combined orbital radiotherapy and systemic steroid therapy was substantially more effective than radiotherapy or steroid therapy alone.63 Although orbital radiotherapy and oral steroid therapy have similar efficacy, side effects are reported to occur more often with steroids.64

Immunosuppressive Therapies

Due to the autoimmune mechanism of TAO, various immunosuppressive drugs such as cyclosporin, azathioprine, and cyclophosphamide, as well as immunomodulatory agents like ciamexon have been used in treatment. Cyclosporin is the most commonly used immunosuppressive drug in the treatment of ophthalmopathy. Cyclosporin acts by inhibiting cytotoxic T lymphocyte activation and antigen presentation by monocyte and macrophages, which in turn activates suppressor T lymphocytes and inhibits cytokine production. Compared to oral steroid therapy alone, supplementation of oral steroid therapy with cyclosporin results in a greater reduction in activity score, provides marked improvement in proptosis and diplopia, and reduces the relapse rate after discontinuation of steroid therapy.65 There is no consensus on the efficacy of azathioprine therapy in ophthalmopathy. Despite a reduction in thyroid-associated antibodies in patients receiving azathioprine, no difference was observed in clinical parameters compared to a control group.66 There are case reports in the literature demonstrating clinical and immunologic improvement with intravenous cyclophosphamide in patients resistant to steroid therapy and/or radiotherapy.67,68,69

Treating ophthalmopathy with agents such as octreotide, pentoxifylline, nicotinamide, plasmapheresis, and intravenous immunoglobulin (IVIg) has been attempted, but these are not among the main treatment methods.

Somatostatin Analogues

Octreotide is a synthetic somatostatin analogue, and octreoscan-111 positivity may reflect TAO activity and be predictive of treatment response.70 In a study conducted in France, a reduction in CAS was observed in patients treated with extended-release octreotide. Despite a significant reduction in proptosis, the authors reported that octreotide was not effective in mitigating the activity of mild TAO.71 Although there are some cases in which octreotide resulted in improvement in soft tissue findings, many studies have demonstrated that it is not adequately effective.70,72,73 Due to octreotide’s short halflife, the long-acting somatostatin analogue lanreotide was developed. Lanreotide administered every other week for 3 months was shown to be effective in the treatment of ophthalmopathy, particularly soft tissue findings.74

Pentoxifylline and Nicotinamide

The beneficial effects of pentoxifylline and nicotinamide in the treatment of ophthalmopathy have been demonstrated in a limited number of studies. Both agents are believed to act by inhibiting fibroblast GAG synthesis induced cytokines. Compared to a control group, pentoxifylline was reported to be effective in reducing inflammatory symptoms and correcting proptosis.75,76

Intravenous Immunoglobulin

The role of plasmapheresis and IVIg in the treatment of ophthalmopathy has yet to be definitively determined. While some studies have shown that IVIg therapy has a similar effect to oral steroid therapy and radiotherapy in patients with active TAO,77 Seppel et al.78 reported that IVIg therapy was ineffective against ophthalmopathy.

Plasmapheresis

Plasmapheresis aims to remove the immunoglobulins and immunocomplexes involved in TAO pathogenesis. When performed in combination with immunosuppressive therapy in 4 sessions within a period of 5-8 days, significant improvement was noted in clinical signs of ophthalmopathy; however, after 1 year, recurrence occured in some patients and treatment was repeated.79 Plasmapheresis may be used as a last resort for severe TAO when all other treatments have failed.

Anticytokine and Antilymphocyte Antibodies

Anticytokine and antilymphocyte monoclonal antibodies are a new therapeutic approach which may be applied in patients who do not respond to conventional immunosuppressive therapies.68 There are studies in the literature demonstrating the efficacy of anti-tumor necrosis factor alpha (anti-TNFα) monoclonal antibodies (etanercept, infliximab), anti-CD-25 antibody (daclizumab), and anti-B lymphocyte antibody (rituximab) against inflammatory symptoms of ophthalmopathy.69,80,81 Targeting TNF may affect the production of chemoattractant protein 1 and macrophage-attracting protein by preadipocytes in TAO.29 The monoclonal antibody rituximab, which inhibits active B cells, seems promising.82 A study demonstrated that rituximab therapy resulted in a significant decrease in the stimulatory anti-thyrotropin receptor antibody subgroup.83

Topical 5% guanethidine drops were previously used to treat upper eyelid retraction, but is not used in contemporary practice.84

Surgical Therapy

Approximately 5% of TAO patients require surgical intervention. Necessary procedures should be performed in the following order: orbital decompression, strabismus surgery, lid lengthening surgery, and blepharoplasty.  

Orbital decompression surgery consists of enlarging the bony orbit, extracting orbital adipose tissue, or a combination of the two. Indications for the procedure are compressive optic neuropathy that does not respond to steroid therapy or orbital radiotherapy, or prominent proptosis which will lead to severe corneal involvement.1 It should not be performed during the active stage of the disease. A recent randomized, controlled study compared surgical versus medical decompression as initial treatment in cases with optic neuropathy and showed that urgent decompression surgery did not yield better outcomes than steroid therapy. In the presence of optic neuropathy, the first choice of treatment should be intravenous followed by oral steroid therapy.85 The goal of decompression surgery is to increase the volume of the bony orbit, thereby directly relieving apical pressure as much as possible. Commonly used techniques are removal of the medial and inferior wall, removal of the inferomedial and lateral wall, balanced removal of the medial and lateral wall, and deep lateral wall decompression. Although decompression can be achieved through the medial orbital wall, force applied by the retractors can increase the already high retrobulbar pressure and exceed a critical level for the optic nerve fibers. Preventative removal of the lateral wall facilitates access to the deep orbit and reduces the risk of elevated orbital pressure. Transcaruncular or inferior fornix approaches in medial wall removal prevent scar formation. The endoscopic transnasal approach is an alternative that provides apical access without increasing intraorbital floor.86 The main disadvantage of the antral-ethmoidal decompression with transantral approach described in 1957 by De Santo87 is the resulting motility dysfunction in 52% of cases. For patients with moderate exophthalmos, antral-ethmoidal decompression via the eyelid is a valid alternative due to the low risk of iatrogenic diplopia (4.6%). With more severe exophthalmos, combined inferomedial decompression and lateral decompression may be performed.86 In 1989, Leone et al.88 recommended balanced removal of the medial and lateral walls in order to reduce strabismus after decompression. Although this technique was considered to theoretically reduce the risk of iatrogenic diplopia, the risk was determined to be higher than that in removal of the lateral wall alone or with the inferomedial wall, as well as 3-wall removal.89 Medial wall, orbital floor, and lateral wall removal continue to be preferred in contemporary bony decompression surgery (Figure 6A, 6B). Removal of the orbital roof is no longer practiced because it contributes minimally to orbital enlargement and carries the risk of potential complications and side effects. Minimally invasive approaches and hidden incisions in the conjunctiva or at the upper eyelid fold are preferred. According to exophthalmos severity, lateral wall decompression and/or adipose tissue removal, especially from the inferolateral quadrant, may be performed in addition to inferomedial decompression. To decrease postoperative diplopia, lateral wall removal with or without fat excision is recommended first, followed by medial and inferior wall removal if necessary.86 Recently, deep lateral wall removal has been described as a part of a rehabilitative 3-wall decompression with coronal approach. A 32% reduction in exophthalmos was reported with this technique, without increasing the risk of consecutive diplopia compared to conventional 3-wall decompression. However, some claim that the volume of the deep lateral wall is highly variable between individuals and may not always provide sufficient orbital volume.90

A different approach to decompression of the orbital contents involves removing orbital fat in addition to medial or inferolateral orbitotomy. A mean reduction in proptosis of 1.8 mm (0-6 mm) was reported using this technique.91 Combining fat removal with bony decompression has gained popularity in recent years, and is superior to either fat or bone removal alone in terms of safety and effectiveness.86

Fat removal orbital decompression confers greater risk of damaging the oculomotor nerve ciliary branch, lacrimal nerve, orbital vasculature, extraocular muscles, optic nerve and globe than bony decompression. Rare complications of bony decompression include consecutive strabismus; infraorbital hypoesthesia; sinusitis; lower lid entropion; cerebrospinal fluid leakage; central nervous system infections; damage to the globe, optic nerve, or vasculature; cerebral vasospasm; ischemia; and infarct.86 Another rare (1.3%) complication reported in recent years is TAO reactivation following rehabilitative bony decompression. This phenomenon is characterized by active TAO symptoms and findings emerging a few weeks after a normal postoperative recovery period in patients not under perioperative steroid therapy and was named ‘delayed decompression-related reactivation’. It is treated with systemic immunosuppression or radiotherapy.92  

Extraocular muscle surgery is performed to correct diplopia. The disease should be stable for 6 months. The muscle that most often requires corrective surgery is the inferior rectus, followed by the medial rectus. Adjustable sutures should be preferred. This reduces the need for multiple operations, which is not uncommon. Surgeries involving more than one muscle should be avoided and recession procedures should be preferred over resection in order to prevent ocular ischemic syndrome. Factors which may lead to surgical failure are tightness and hemorrhagic tendency of the extraocular muscles, potential postoperative scarring, and restricted access to the surgical area due to lid edema.93 Strabismus surgery is necessary for most patients with severe ophthalmopathy to restore binocular single vision in primary position and while reading.

Eyelid surgery is performed as an emergency procedure (tarsorrhaphy) in patients with exposure keratitis or corneal ulcer, or often for rehabilitation and in cases of lid malformation. Patients should be euthyroid and ophthalmopathy should be stabile and inactive for 6-12 months before surgery. Müller’s muscle excision or recession is often adequate for treating upper lid retraction. Recession of the levator aponeurosis or levator myotomy may be performed.94 Lower lid retraction may be corrected by recession of the lid retractors with the insertion of acellular dermal, tarsal, or conjunctival spacer material.95

The treatment plan for TAO should be determined individually for each patient. Timely diagnosis is critical for patients at risk for developing serious complications like restrictive myopathy and optic neuropathy. High-risk patients (such as older patients, males, diabetics, and smokers), those with family history of ophthalmopathy, and patients with moderate inflammatory signs should be followed closely. Urgent interventions are necessary for patients with color or central vision loss, progressive diplopia, or severe inflammatory signs.43In light of the current literature, management of TAO may follow the following algorithm: Euthyroidism should be achieved in all patients with TAO and they should be strongly encouraged to quit if they smoke cigarettes. In cases of mild disease, treatments and practices such as topical lubricants, wearing sunglasses, elevating the head during sleep, and using prismatic glasses or botulinum toxin injection to Müller’s muscle for diplopia may provide symptomatic relief. With moderate and severe disease, most patients show improvement in inflammatory soft tissue changes and muscle motility dysfunction with intravenous steroid therapy. For patients who do not respond to steroid therapy, immunosuppressive therapies (oral steroids combined with cyclosporin or cyclophosphamide) are an option, and orbital radiotherapy may be preferred for patients with pronounced ocular motility dysfunction. Antilymphocyte antibody (rituximab) may be tried in patients who do not respond to conventional immunosuppressive therapy. In moderate and severe inactive disease, orbital decompression surgery, strabismus surgery, recession of the levator or lid retractors, and blepharoplasty may be performed as necessary in the specified order. For active disease with sight-threatening severe exposure keratopathy, severe proptosis, or compressive optic neuropathy, patients who do not respond to intravenous pulse steroid therapy followed by oral steroid therapy or orbital radiotherapy are candidates for urgent orbital decompression surgery. Patients with severe corneal involvement may also benefit from procedures such as lateral tarsorrhaphy, amniotic membrane transplantation, and keratoplasty.43

Medikal Tedaviler

Steroid Tedavisi

Steroidler, halen aktif TO’da en uygun medikal tedavidir. Antienflamatuvar ve immünsüpresif etkilerinin yanında orbital fibroblastlardan GAG sentez ve sekresyonunu azaltıcı etkileri de vardır. Oral, intravenöz, retrobulber ve subkonjonktival olarak uygulanabilirler. Retrobulber ve subkonjonktival steroidler de çok etkili olmamaları ve yan etkileri nedeniyle nadiren kullanılmaktadır.49

Oral steroidlerin etkili olabilmeleri için genellikle yüksek dozda (60-100 mg/gün veya daha yüksek doz prednizolon) ve uzun süreli (10-20 hafta) verilmeleri gerekir. Başlangıç dozu birkaç hafta içerisinde tedaviye cevaba göre basamaklı olarak azaltılabilir. Haftada 5-10 mg’lık düşüşün genellikle güvenli olduğu gösterilmiştir. Ancak bazı hastalarda ilacın azaltılması ve kesilmesi sırasında rekürrens görülebilir. Yumuşak doku değişiklikleri, oküler motilite ve optik nöropati üzerine etkileri ispatlanmıştır ancak propitozis üzerine etkisi sınırlıdır. Yüksek doz steroid tedavisini takiben bazı hastalarda travma, cerrahi veya enfeksiyon durumunda steroid gereksiniminin duyulduğu adrenokortikal yetmezlik gelişebilir. Cushingoid görünüm, diyabet, hipertansiyon ve osteoporoz gibi yan etkilerin görülmesi durumunda tedavi birkaç aya sınırlanır. Uzun süreli tedavi gerektiğinde nonsteroid immünsüpresanların ya da orbital radyoterapinin yardımcı tedavi olarak verilmesi steroid dozunun azaltılmasını sağlayacaktır.52

İntravenöz steroidler, sıklıkla yüksek dozda (0,5-1 g metil prednizolon asetat) 3 gün kullanımlarını takiben oral prednizolonla devam edilmesi şeklinde uygulanır. İntravenöz pulse steroidler bir veya iki haftalık sikluslar şeklinde verildiğinde oral steroidlerden daha etkili bulunmuştur (Şekil 5A, 5B). Oral ve intravenöz steroidlerin etkinliklerinin karşılaştırıldığı çalışmalarda, KAS’ı düşürmede intravenöz steroidlerin daha başarılı olduğu; cushingoid görünüm, diyabet, hipertansiyon, osteoporoz, gastrik irritasyon gibi steroide bağlı yan etkilerin de oral steroidlerle daha sık görüldüğü bildirilmiştir.52 Kahaly ve ark.53 intravenöz ve oral steroid tedavisini karşılaştırdıkları kontrollü bir çalışmada 6 hafta boyunca haftada bir intravenöz 500 mg metil prednizolonu takiben 6 hafta haftada bir 250 mg metilprednizolon (toplam 4,5 g) uygulanan grupla haftada bir 10 mg azaltılarak 12 hafta boyunca verilen oral 100 mg/gün prednizolon (toplam 4 g) karşılaştırılmış. Tedaviye cevabın propitozis, kapak aralığı, oküler basınç, rektus kaslarının genişliği ve diplopi derecesinde azalmayla ve görme keskinliğinde artışla değerlendirildiği çalışmada intravenöz gruptaki hastaların %77’si, oral gruptaki hastaların %60’ının tedaviye cevap verdiği gösterilmiştir. Altı aylık takipte oral steroid alan grupta daha fazla cerrahi gereksinimi ve optik nöropati saptanmıştır.53 Macchia ve ark.54 6 hafta boyunca haftada iki kez intravenöz 1 g metil prednizolon tedavisiyle 4-6 ay boyunca 2 haftada bir azaltılan 60-80 mg/gün oral prednizolon tedavisini karşılaştırdıkları çalışmalarında iki grupta da orbital enflamasyon semptom ve bulgularında belirgin azalma ve propitozis ve diplopide belirgin düzelme olmuştur. Tedaviye bağlı yan etkiler oral steroid grubunda görülmüştür. Üç günlük pulse 1 g metil prednizolonu takiben 3 aylık oral prednizolon tedavisiyle yalnız başına oral prednizolon tedavisinin karşılaştırıldığı bir çalışmada ise diplopi, propitozis ve yumuşak doku aktivite skorlarında farklılık saptanmamıştır.55 Pulse intravenöz steroid tedavisinin bir avantajı da tedaviye cevabın 1-2 hafta içerisinde gözlenebilmesidir. İntravenöz steroidler en çok enflamatuvar yumuşak doku bulgularını ve oküler motilite bozukluklarını azaltmada etkilidir. Ancak pulse steroid tedavisi sırasında nadiren akut ve ciddi karaciğer yetmezliği saptanan olgular mevcuttur. Bu hastalarda kümülatif metil prednizolon dozu 10-24 g’dır. Bu akut karaciğer hasarı ile geçirilmiş viral hepatit arasında ilişki saptanmıştır. İntravenöz steroid tedavisinin ani kesilmesi altta yatan otoimmün karaciğer hastalığının yeniden alevlenmesine neden oluyor olabilir. Bu nedenle kümülatif metil prednizolon dozunun 6-8 mg ile sınırlanması ve tedavi öncesi karaciğer morfolojisinin, viral markırların ve otoantikorların değerlendirilerek riskli hastaların belirlenmesi faydalı olacaktır.52,56,57

Orbital Radyoterapi

Orbital radyoterapinin oftalmopati tedavisindeki yeri, nonspesifik antienflamatuvar etkisi, GAG üretimini azaltması ve orbital dokuyu infiltre eden lenfositlerin yüksek radyosensitivite özelliğinden kaynaklanmaktadır.58 Orbital radyasyon tedavisinin en önemli etkisi motiliteyi iyileştirici etkisidir. Oftalmopati tedavisinde, orbital radyoterapinin (10 bölünmüş fraksiyonda toplam 20 Gy dozda) aktivite skoru, propitozis ve kapak retraksiyonu bakımından plaseboya göre bir avantajının olmadığı, diplopi tedavisinde ise plaseboya üstün olduğu gösterilmiştir.59 Genellikle 1500-2000 cGy 10 güne bölünmüş dozda uygulanır. Yüksek ve düşük doz radyasyonun (sırasıyla 16 Gy’a karşı 2,4 Gy ve 20 Gy’a karşı 10 Gy) etkinliğinin karşılaştırıldığı bir çalışmada etkinlik yönünden belirgin bir farklılık olmadığı ve TO için yapılacak radyoterapi dozunun 2,4 Gy’ı geçmemesi gerektiği bildirilmiştir.60 Radyasyonun etkisini göstermesi birkaç haftayı bulabilir, etkisi geçicidir ve enflamasyonda artışa neden olabilir. Bu nedenle tedavinin ilk haftalarında steroid tedavisine devam edilmelidir. Etkisi başlangıçta yavaştır ve tedaviden 6 ay sonra en fazladır. En önemli yan etkisi erken başlangıçlı katarakttır. Ayrıca radyasyon retinopatisi ve radyasyona bağlı optik nöropatiye neden olabilir. Doz uygun olarak bölündüğünde ve gözler kapatıldığında bu komplikasyonlar sık görülmez. Marquez ve ark.,61 çalışmalarında radyasyon tedavisi sonrası ortalama 11 yıllık takipte hastaların %12’sinde katarakt geliştiği tespit etmiştir. Diyabetin retinopatiyi kötüleştirme riskinden dolayı radyasyon için relatif kontrendikasyon sayılabileceğini belirtmiştir.62

Orbital radyoterapi ve sistemik steroid kombinasyonunun tedavi başarısının tek başına steroid tedavisine göre belirgin olarak daha yüksek olduğu saptanmıştır.63 Orbital radyoterapi ile oral steroid tedavisinin benzer etkinlikte olduğu fakat steroidlerle daha fazla yan etki görüldüğü bildirilmiştir.64

İmmünsüpresif Tedaviler

TO’nun otoimmün mekanizması nedeniyle hastalığın tedavisinde siklosporin, azatioprin ve siklofosfamid gibi immünsüpresif ilaçlarla, siamekson gibi immünmodülatör ajanlar denenmiştir. Oftalmopati tedavisinde en sık kullanılan immünsüpresif ilaç siklosporindir. Siklosporin, sitotoksik T lenfositlerin aktivasyonunu, monosit ve makrofajların antijen sunumunu inhibe ederek; supresör T lenfositlerin aktivasyonunu indükleyip sitokin üretimini inhibe ederek etki eder. Oral steroid tedavisine ilave olarak siklosporin kullanımı, yalnız başına oral steroid kullanımına göre aktivite skorunu daha fazla düşürmekte, özellikle propitozis ve diplopide belirgin düzelme sağlamakta ve steroid tedavisi kesildikten sonra relaps oranını azaltmaktadır.65 Azatioprin tedavisinin oftalmopatideki etkinliği konusunda fikir birliği bulunmamaktadır. Azatioprin kullanan hastaların tiroidle ilişkili antikor seviyeleri düşmesine rağmen, klinik parametrelerde kontrol grubuna göre bir farklılık saptanmamıştır.66 Literatürde steroid tedavisine ve/ya radyoterapiye dirençli hastalarda intravenöz siklofosfamid tedavisinin klinik ve immünolojik iyileşme sağladığını gösteren olgu sunumları mevcuttur.67,68,69

Oktreotid, pentoksifilin, nikotinamid, plazmaferez ve intravenöz immünglobulin (İVİg) gibi tedaviler, oftalmopatide denenmişlerdir fakat ana tedavi yöntemleri arasında sayılamazlar.

Somatostatin Analogları

Oktreotid, sentetik somatostatin analoğudur ve octreoscan-111 pozitifliği TO’nun aktivitesini yansıtabilir ve tedaviye cevabın öngörülmesinde yardımcı olabilir.70 Fransa’da yapılan bir çalışmada, uzun salınımlı oktreotid ile tedavi edilen hastaların klinik aktivite skorlarında düşme olduğu görülmüştür. Propitozisi belirgin olarak azaltmasına rağmen uzun salınımlı oktreotidin hafif TO’da aktiviteyi yatıştırmak için uygun bir tedavi olmadığı bildirilmiştir.71 Oktreotide bağlı yumuşak doku bulgularında düzelme sağlanan olguların varlığına rağmen, etkinliğinin yeterli olmadığını gösteren çok sayıda çalışma mevcuttur.70,72,73 Oktreotidin kısa yarıömürlü olması dezavantajı nedeniyle uzun etkili somatostatin analoğu lanreotid geliştirilmiştir. Oftalmopati tedavisinde 2 haftada bir kez 3 ay boyunca uygulamanın özellikle yumuşak doku değişiklikleri üzerinde faydalı olduğu gösterilmiştir.74

Pentoksifilin ve Nikotinamid

Pentoksifilin ve nikotinamidin, oftalmopati tedavisinde fayda sağladığı sınırlı sayıda çalışmayla gösterilmiştir. Her iki ajanın da retroorbital fibroblastlardan sitokinle indüklenen GAG sentezini inhibe ederek etki ettiği düşünülmektedir. Pentoksifilinin, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, enflamatuvar semptomların ve propitozisin düzeltilmesinde etkili olduğu gösterilmiştir.75,76

İntravenöz İmmünglobulin

Oftalmopati tedavisinde plazmaferezin ve İVİg tedavisinin rolü halen iyi tanımlanmamıştır. Aktif TO’lu hastalarda İVİg tedavisinin, oral steroid tedavisi ve radyoterapiyle benzer etkinlikte olduğunu gösteren çalışmaların77 yanında Seppel ve ark.78 İVİg tedavisinin oftalmopatide etkisiz olduğunu bildirmiştir.

Plazmaferez

Plazmaferez, TO patogenezinde rol oynayan immünglobülinlerin ve immünkomplekslerin uzaklaştırılmasını hedefler. İmmünsüpresif tedaviyle kombine olarak, 5-8 günlük bir periyotta 4 seans şeklinde uygulandığında oftalmopati kliniğinde belirgin düzelme görülmüştür ancak bir yıl sonra hastaların bir kısmında rekürrens görülmüş ve uygulama tekrarlanmıştır.79 Plazmaferez şiddetli TO’da diğer tüm tedaviler başarısız olduğunda, ümitsiz olarak denenebilir.

Antisitokin ve Antilenfosit Antikorlar

Antisitokin ve antilenfosit monoklonal antikorlar, geleneksel immünsüpresif tedavilere cevap vermeyen olgularda denenebilecek yeni terapötik yaklaşımlardır.68 Anti-tümör nekrozis alfa (Anti-TNF-α) monoklonal antikorlar (etanercept, inflikzimab), anti CD-25 antikor (daklizumab) ve anti B lenfosit antikorun (rituksimab) oftalmopatide enflamatuvar semptomlar üzerine etkili olduklarını gösteren çalışmalar mevcuttur.69,80,81 TO’da TNF’nin hedeflenmesi preadipositlerden kemoatraktan protein 1 ve makrofaj çeken protein üretimini etkiliyor olabilir.29 Aktive B lenfositleri inhibe edici etkisi olan bir monoklonal antikor olan rituksimab, umut vaat edici görülmektedir.82 Bir çalışmada rituksimabın stimülatör antitirotropin reseptör antikor subgrubunda belirgin düşüşe yol açtığı gösterilmiştir.83

Topikal %5 guanetidin damla, üst kapak retraksiyonunda kullanılmış fakat günümüzde terk edilmiş bir tedavidir.84

Cerrahi Tedaviler

TO’lu hastaların yaklaşık %5’i cerrahi tedaviye ihtiyaç duyarlar. Gerekli görüldüğünde cerrahi, orbital dekompresyon cerrahisi, şaşılık cerrahisi, kapak uzatıcı cerrahi ve blefaroplasti sırasını izleyerek yapılmalıdır.

Orbital dekompresyon cerrahisi, kemik orbitanın genişletilmesi ve orbital yağ dokusunun çıkarılmasını veya ikisinin kombinasyonunu içerir. Steroid tedavisine ve orbital radyoterapiye cevap vermeyen kompresif optik nöropati ya da şiddetli korneal tutuluma neden olacak belirgin propitozis varlığında endikedir.1 Aktif hastalık döneminde uygulanmamalıdır. Yakın zamanda yapılmış randomize kontrollü bir çalışmada optik nöropati varlığında ilk basamak tedavi olarak cerrahi ve medikal dekompresyon karşılaştırılmış ve acil dekompresyon cerrahisi uygulanmasının steroid tedavisinden daha iyi sonuçlanmadığı gösterilmiştir. Optik nöropati varlığında ilk seçenek tedavi intravenöz ve takiben oral steroid tedavisi olmalıdır.85 Dekompresyon cerrahisinde hedef kemik orbitanın hacmini artırarak direkt olarak apikal basıncı mümkün olduğunca rahatlatmaktır. Mediyal duvarla birlikte inferior duvarın çıkarılması, inferomediyal ve lateral duvarın çıkarılması, dengeli mediyal ve lateral duvarın çıkarılması ve derin lateral duvar dekompresyonu sık kullanılan tekniklerdir. Mediyal orbital duvar yoluyla dekompresyon sağlanırken retraktörlerin uyguladığı güç zaten yüksek olan retrobulber basıncı artırarak optik sinir lifleri için kritik seviyenin üstüne çıkarabilir. Önlem olarak lateral duvarın çıkarılması orbitanın derinliklerine daha kolay ulaşılmasını sağlar ve orbital basınç artışı riskini azaltır. Mediyal duvarın çıkarılmasında transkarünküler ya da inferior forniks yoluyla insizyon yapılması skar oluşumunu önler. Endoskopik transnazal yaklaşım ise intraorbital basıncı artırmadan apekse ulaşmayı sağlayan bir alternatiftir.86 De Santo’nun87 1957’de tanımladığı transantral yaklaşımla antral etmoidal dekompresyonun en önemli dezavantajı %52 oranında motilite bozukluğu oluşturmasıdır. Orta dereceli ekzoftalmusu olan olgularda kapak yoluyla antral etmoidal dekompresyon iyatrojenik diplopi riskinin (%4,6) düşük olması nedeniyle geçerli bir alternatiftir. Daha şiddetli ekzoftalmusta inferomediyal dekompresyon lateral dekompresyonla kombine olarak kullanılabilir.86 1989’da Leone ve ark.88 dekompresyon sonrası strabismusu azaltmak için dengeli mediyal ve lateral duvar çıkarılmasını önermiştir. Bu teknikle teorik olarak iyatrojenik diplopi riski azalmış gibi görünse de diplopi riski lateral duvarın yalnız başına ya da inferomediyal duvarla birlikte çıkarılması veya 3 duvar çıkarılması tekniğine göre daha yüksek bulunmuştur.89 Günümüzde kemik dekompresyon cerrahisinde mediyal duvar, orbita tabanı ve lateral duvar kullanılmaya devam etmektedir (Şekil 6A, 6B). Orbita tavanı çıkarılması ise orbita genişlemesine katkısı minimal olduğu için ve potansiyel komplikasyon ve yan etki riski taşıdığı için terkedilmiştir. Minimal invaziv yaklaşımlar ve konjonktiva ve üst kapak kıvrımı gibi gizli insizyonlar tercih edilmektedir. Ekzoftalmusun şiddetine göre inferomediyal dekompresyona lateral duvar dekompresyonu ve/ya özellikle inferior lateral kadrandan yağ dokusu çıkarılması eklenebilir. Postoperatif diplopiyi azaltmak için ilk olarak yağ dokusu eksizyonuyla birlikte ya da yalnız lateral duvar çıkarılması, ikinci olarak gerekiyorsa mediyal ve inferior duvarın çıkarılması önerilmektedir.86 Yakın zamanda rehabilitatif koronal yaklaşımla 3 duvar dekompresyonunun bir parçası olarak derin lateral duvar çıkarılması tanımlanmıştır. Bu teknikle geleneksel 3 duvar dekompresyonuna göre konsekütif diplopi riskinde artış olmadan ekzoftalmusta %32 azalma bildirilmiştir. Ancak derin lateral duvarın hacminde bireysel değişkenliğin yüksek oranda olduğu ve her zaman gerekli orbital hacmin sağlanmasında yeterli olmadığı belirtilmiştir.90

Orbital içeriğin dekompresyonunda, farklı bir yaklaşım da üst mediyal veya alt lateral orbitotomi yoluyla orbital yağ dokusu çıkarılmasıdır. Propitoziste gerileme ortalama 1,8 mm (0-6 mm)’dir.91 Son yıllarda kemik dekompresyonun yağ dokusu çıkarılmasıyla kombinasyonu popülarite kazanmıştır ve güvenilirlik ve etkinlik bakımından tek başına yağ veya kemik dekompresyonuna üstündür.86

Orbital yağ dekompresyonunda okülomotor sinir siliyer dalı, lakrimal sinir, orbital damar yapısı, ekstraoküler kaslar, optik sinir ve göz küresi hasarı riski kemik dekompresyonundan daha fazladır. Kemik dekompresyonunda konsekütif strabismus, infraorbital hipoestezi, sinüzit, alt kapak entropiyonu, beyin omurilik sıvı sızıntısı, santral sinir sistemi enfeksiyonları, göz küresi, optik sinir ya da damar yapısının hasarı, serebral vazospazm, iskemi ve infarkt nadir görülen komplikasyonlardır.86 Son yıllarda tanımlanmış nadir görülen (%1,3) başka bir komplikasyon da rehabilitatif kemik dekompresyonu sonrası TO reaktivasyonudur. Perioperatif steroid tedavisi almayan hastalarda cerrahi sonrası normal iyileşme dönemini takiben bikaç hafta sonra ortaya çıkan aktif TO semptom ve bulgularıyla karakterize bu tabloya “gecikmiş dekompresyonla ilişkili reaktivasyon” adı verilmiştir. Sistemik immünsüpresyon veya radyoterapiyle tedavi edilir.92

Ekstraoküler kas cerrahisi, diplopiyi azaltmak amacıyla yapılır. Hastalık 6 aydır stabil olmalıdır. En sık düzeltici cerrahi gereksinimi olan kas, inferior rektustur, onu mediyal rektus takip eder. Ayarlanabilir sütürler tercih edilmelidir. Bu şekilde nadir olmayan birden fazla cerrahi gereksinimi, azaltılmış olur. Oküler iskemik sendromu önlemek için her bir gözde iki kastan fazlası opere edilmemelidir ve rezeksiyon yerine geriletme cerrahisi tercih edilmelidir. Ekstraoküler kasların gergin olması, kolay kanayabilmesi, postoperatif skar olabilmesi ve kapak ödemi nedeniyle ameliyat alanının kısıtlanması cerrahi başarısızlık nedenleridir.93 Şaşılık cerrahisi, primer pozisyonda ve okuma pozisyonunda binoküler tek görmenin sağlanması için şiddetli oftalmopatili hastaların çoğunda gerekmektedir.

Göz kapağı cerrahisi, ekspojur keratitli ya da korneal ülserli hastalarda acil bir girişim olarak tarsorafi şeklinde veya sıklıkla rehabilitasyon amaçlı ve kapak şekil bozukluklarında uygulanır. Hastaların 6-12 ay boyunca ötiroid olmaları ve oftalmopatinin stabil ve inaktif olması istenir. Üst kapak retraksiyonu tedavisinde sıklıkla müller kası eksizyonu ya da geriletilmesi yeterli olur. Levator aponevrozunun geriletilmesi ve levator miyotomisi uygulanabilir.94 Alt kapak retraksiyonu, aselüler dermis, tars ya da konjonktival ara madde yerleştirilerek kapak retraktörlerinin geriletilmesiyle düzeltilmeye çalışılır.95

TO’lu hastalarda tedavi planı hastaya göre belirlenmelidir. Kısıtlayıcı miyopati, optik nöropati gibi ciddi komplikasyonların gelişme riski olan hastaların zamanında tanınması çok önemlidir. Yüksek riskli hastalar (ileri yaş, erkek cinsiyet, diyabet, sigara kullanımı gibi), ailesinde oftalmopati hikayesi olan ve orta seviyeli enflamatuvar bulguları olan hastalar yakın takip edilmelidir. Renkli görme ya da santral görme kaybı olan, progresif diplopisi olan ve şiddetli enflamatuvar bulguları olan hastara acil müdehale edilmelidir.43

Mevcut çalışmalar ışığında TO tedavisinde şöyle bir algoritma izlenebilir: TO’lu tüm hastalarda ötiroidi sağlanmaya çalışılmalı, sigara kullanıyorsa bıraktırılmalıdır. Hafif hastalıkta topikal lubrikanlar, güneş gözlüğü kullanımı, yatak başının yükseltilmesi, diplopi varlığında prizmatik gözlük kullanımı ya da müler kasına botulinum toksin enjeksiyonu gibi uygulamalarla semptomlarda rahatlama sağlanabilir. Orta ve şiddetli aktif hastalıkta çoğu hastada intravenöz steroid tedavisiyle enflamatuvar yumuşak doku değişikliklerinde ve kas motilite bozukluklarında düzelme gösterilmiştir. Steroid tedavisine dirençli hastalarda immünsüpresif tedaviler (oral steroidle kombine siklosporin ya da siklofosfamid) ya da oküler motilite bozukluğu belirgin olan hastalarda orbital radyoterapi tercih edilebilir. Geleneksel immünsüpresif tedaviye cevap vermeyen hastalarda antilenfosit antikor (rituksimab) denenebilir. Orta ve şiddetli inaktif hastalıkta gerektiğinde sırasıyla orbital dekompresyon cerrahisi, şaşılık cerrahisi, levator ya da kapak retraktörlerinin geriletilmesi ve blefaroplasti uygulanmalıdır. Görmeyi tehdit eden şiddetli ekspojur keratopatinin olduğu belirgin propitozis ya da kompresif optik nöropatinin olduğu aktif hastalık varlığında intravenöz pulse steroid takiben oral steroid tedavisi ve orbital radyoterapiye cevap vermeyen hastalar acil orbital dekompresyon cerrahisine adaydır. Ciddi korneal tutulumu olan hastalarda lateral tarsorafi, amniyotik membran transplantasyonu ve keratoplasti gibi yaklaşımlardan da fayda sağlanabilir.43

Sonuç

TO yaşam kalitesini etkileyen önemli bir otoimmün hastalıktır. Hastaların çoğunluğunda oftalmopati hafif ve nonprogresif olsa da riskli hastaların yakın takibi, hastalığın şiddetine ve aktivitesine göre uygun tedavinin doğru zamanda uygulanması önem taşımaktadır.