ÖZET

Postmenstrüel 35. haftada, 2500 gr doğan kız bebeği, postnatal ikinci günde göz muayenesi için konsülte edildi. Göz dibi incelemesinde her iki gözde venöz dilatasyon ve arteriyel tortuozite, ileri derecede ekstraretinal fibrovasküler proliferasyon saptandı. Floresein anjiyografide ileri derecede gecikmiş arteriyovenöz geçiş zamanı ve periferik avaskülarite saptandı. Her iki göz diyot lazer fotokoagülasyon ve intravitreal bevasizumab enjeksiyonu ile tedavi edildi. Kraniyal manyetik rezonans görüntülemede (MRG) hidrosefali, ventriküllerde dilatasyon ve serebral atrofi saptandı. Aile öyküsünde hastanın erkek kardeşinin postnatal üçüncü ayda inoperabl total retina dekolmanı ve benzer kraniyal MRG bulguları ile göz polikliniğine başvurduğu öğrenildi. Ebeveynlerde herhangi bir sistemik veya oküler bulgu saptanmadı. Yakın zamanda, hastalarımızın da içinde bulunduğu 13 olguda, ESAM genindeki bi-allelik varyantların konuşma ve dil gelişiminde bozulma, nöbetler, değişen derecelerde spastisite, ventrikülomegali ve intrakraniyal kanama ve gelişimsel gecikme/zihinsel yetersizlik gibi ana klinik özelliklerin olduğu yeni bir nörogelişimsel hastalığa yol açtığı gösterilmiştir. Ciddi retinal patolojileri olan çocukların yeni doğan kardeşleri, spesifik kalıtsal retina damar hastalıkları tanısı olmasa bile, total retina dekolmanını önlemek için doğumdan sonra mümkün olan en kısa sürede oftalmolojik muayeneden geçmelidir. Uluslararası bir ağ ile işbirliği içinde gerçekleştirilecek ileri araştırmalar, ekstraretinal fibrovasküler proliferasyon gibi prematüre retinopatisi benzeri oftalmolojik bulgularla ilişkili olabilecek daha fazla aday gen varyantını ortaya çıkarabilir.

Giriş

Prematüre retinopatisi (ROP), gestasyonel yaşı (GA) ve doğum ağırlığı düşük olan bebeklerde retinal hipoksi ve hiperoksi sonucu ortaya çıkar. ROP gelişen bebeklerde ekstraretinal fibrovasküler proliferasyon ve retina dekolmanı gelişebilir.¹ ROP hastalığı genellikle bebeğin GA’sına ve oksijen tedavisi yöntemine bağlı olarak doğumdan 4-10 hafta sonra ortaya çıkar. Familyal eksüdatif vitreoretinopati (FEVR), Norrie ve inkontinentia pigmenti (İP) gibi nadir hastalıklar, retinada proliferasyona neden olabilir ve ROP’tan ayırt edilmesi zor bulgulara yol açabilirler. Bu olgu sunumunda, postnatal 3. günde lazer ve anti-vasküler endotelyal büyüme faktörü tedavisi ile retina dekolmanı progresyonu engellenen, genetik ve sistemik bulgular açısından ROP, FEVR, Norrie veya İP ile uyumlu olmayan bir olgu bildirilmiştir.

Case Report

A female infant born with a GA of 35 weeks and birth weight of 2500 g was referred for ophthalmic examination on the second postnatal day due to a family history of bilateral retinal detachment. Anterior segment examination revealed bilateral neovascularization of the iris and pupillary rigidity. Fundus examination revealed bilateral venous dilatation and arterial tortuosity. Both eyes showed severe extraretinal fibrovascular proliferation in 6-8 clock hours, peripheral ischemia in all quadrants, and vitreous hemorrhage in the left eye, which prevented visualization of the posterior pole and temporal periphery (Figure 1, 2). Fluorescein angiography showed profoundly delayed arteriovenous transit (>90 s), incomplete venous filling, and peripheral avascularity. Both eyes were treated with diode laser photocoagulation to the peripheral ischemic retina and intravitreal injection of 0.3125 mg bevacizumab. Additional laser photocoagulation was performed on the left eye after the vitreous hemorrhage regressed at 45 weeks’ postmenstrual age (Figure 2f). The disease fully regressed after treatment; no reactivation was observed during 4 years of ophthalmological follow-up. Although the retina was anatomically attached and other optical structures were normal, the patient had nystagmus and severe visual impairment.

On physical examination, triangular face, smooth philtrum, and prominent chin were present. Cranial magnetic resonance imaging (MRI) revealed a thin corpus callosum, diffuse calcification in the periventricular white matter, hydrocephalus, ventricular dilation, and cerebral atrophy (Figure 3). The patient had severe neuromotor retardation (severe developmental delay and intellectual disability, absence of speech and language development, hypotonia, and severe epileptic seizures). Hypertrophic cardiomyopathy was detected during follow-up.

The patient’s family history revealed that her brother presented with bilateral iris coloboma and total retinal detachment at postnatal 3 months. Dysmorphic features, MRI and neurologic findings, and neuromotor development were similar between the siblings. No systemic or ocular findings were detected in the parents. Whole exome sequencing revealed the homozygous c.115del (p.Arg39Glyfs*33) frameshift variant in the ESAM gene in both siblings. The parents were heterozygous for the variant.

Olgu Sunumu

GA 35 hafta ve doğum ağırlığı 2500 g olan bir kız bebek, ailede bilateral retina dekolmanı öyküsü olması nedeniyle postnatal ikinci günde göz muayenesi için konsülte edildi. Ön segment muayenesinde iriste bilateral neovaskülarizasyon ve pupiller rijidite saptandı. Fundus muayenesinde bilateral venöz dilatasyon ve arteriyel tortuosite mevcuttu. Her iki gözde 6-8 saat kadranı şiddetli ekstraretinal fibrovasküler proliferasyon, tüm kadranlarda periferik iskemi ve sol gözde arka kutup ve temporal periferin görüntülenmesini engelleyen vitreus kanaması izlendi (Şekil 1, 2). Floresein anjiyografide ileri derecede gecikmiş arteriyovenöz geçiş zamanı (>90 s), tam olmayan venöz dolum ve periferik avaskülarite görüldü. Her iki gözde periferik iskemik retinaya diyot lazer fotokoagülasyon ve intravitreal 0,3125 mg bevacizumab enjeksiyonu yapıldı. Vitreus kanaması geriledikten sonra, postmenstrüel 45. haftada sol göze tekrar lazer fotokoagülasyon yapıldı (Şekil 2f). Tedavi sonrası hastalık tamamen geriledi; 4 yıllık oftalmolojik takip sırasında reaktivasyon görülmedi. Retina anatomik olarak yatışık ve diğer optik yapılar normal olmasına rağmen hastada nistagmus ve ileri derecede görme yetersizliği mevcuttu.

Fizik muayenesinde üçgen yüz, düz filtrum ve prognatizm görüldü. Kraniyal manyetik rezonans görüntülemede (MRG) ince korpus kallozum, periventriküler beyaz cevherde diffüz kalsifikasyon, hidrosefali, ventriküler dilatasyon ve serebral atrofi izlendi (Şekil 3). Hastada ciddi nöromotor retardasyon (ciddi gelişimsel gecikme ve zihinsel yetersizlik, konuşma ve dil gelişimi yokluğu, hipotoni ve ciddi epileptik nöbetler) vardı. İzlemde hipertrofik kardiyomiyopati saptandı.

Hastanın aile öyküsünde erkek kardeşinin postnatal 3. ayda bilateral iris kolobomu ve total retina dekolmanı ile başvurduğu öğrenildi. Kardeşlerin dismorfik özellikleri, MRG ve nörolojik bulguları ve nöromotor gelişimleri benzerdi. Ebeveynlerde sistemik veya oküler bulgu saptanmadı. Tüm ekzom dizileme, her iki kardeşte ESAM geninde homozigot c.115del (p.Arg39Glyfs*33) çerçeve kayması varyantının olduğunu gösterdi. Ebeveynler varyant için heterozigottu.

Tartışma

Olgumuzun şiddetli evre 3 ROP ve plus hastalığına benzer bulguları olmasına rağmen, retinal vazo-oklüziv bulguların eşlik ettiği kalıtsal bir hastalıkla ilişkili olabileceğini düşündük. Doğum ağırlığı ve GA’nın düşük olmaması, oksijen tedavisi öyküsünün olmaması ve ROP gelişimi için prezentasyonun çok erken olmasının yanı sıra aile öyküsü ve kraniyal bulguların varlığı bu sonuca ulaşmamızı sağladı.

Wnt sinyal yolağı, oküler anjiyogenezde ve Norrie hastalığı, FEVR ve osteoporoz-psödoglioma sendromu gibi kalıtsal oküler vasküler hastalıkların patogenezinde rol oynar. NDP, LRP5, FZD4 ve TSPAN12 gen varyantlarının Wnt sinyal yolağı bozuklukları ile ilişkili olduğu bulunmuştur.² Psödogliom görünümlü displastik retina Norrie hastalığının temel karakteristik oküler bulgusudur.³ Olgumuzda displastik retina görülmemesi, oküler bulgulara göre Norrie hastalığından ayırıcı tanıda önemlidir.

Subretinal eksüdasyon ve radyal retina katlantıları FEVR’nin dikkat çekici bulguları iken, hastalığın retinal ve anjiyografik bulguları çok çeşitlidir.^4,5 Klinik evreleme sistemine göre, evre 1’de ekstraretinal vaskülarizasyon ve eksüdasyon olmadan sadece avasküler periferik retina görülmektedir.⁴ Diğer taraftan ilerleyen dönemlerde hastalar total retina dekolmanı ile başvurabilirler. Olgumuz daha önce Kashani ve ark.⁴ ve Ranchod ve ark.⁵ tarafından FEVR için tanımlanan her üç tanı kriterini de karşılamasına rağmen, olgumuzda intrakraniyal patoloji olması ve FEVR için spesifik gen varyantlarının bulunmaması, retina katlantıları veya subretinal eksüdasyon gibi bulguların görülmemesi FEVR’den farklı olduğunu düşündürmektedir.

Wnt ile ilişkili retinal vaskülopatiye ek olarak, IKBKG geninin varyantları (B-hücrelerinde kappa hafif polipeptid gen hızlandırıcı inhibitörü, kinaz gama) İP ve infantil retinopatinin patogenezinde önemli bir rol oynamaktadır. İP çoğunlukla dermatolojik bir hastalık olarak kabul edilse de, oftalmolojik ve intrakraniyal patolojiler deri lezyonlarına eşlik edebilir.⁶ Hastalığın vazo-oklüziv yapısı retinal avaskülariteye, neovaskülarizasyona ve eksüdatif ve traksiyonel dekolmana neden olabilir.^6,7,8,9 İP hastalarında serebral atrofi, dilate ventriküller, hidrosefali ve korpus kallozum lezyonları bildirilmiştir.¹⁰ Bu nedenle, olgumuzun kraniyal görüntüleme bulguları daha önce bildirilen İP olguları ile benzerdi. Bununla birlikte, dermatolojik ve dental lezyon ve IKBKG gen varyantının olmaması nedeniyle İP tanısı dışlandı.

Uluslararası bir işbirliği ağı ile yakın zamanda yayımlanan bir çalışmada, bu kardeşlerde ve benzer nörolojik bulgulara sahip 11 bireyde ESAM geninde biallelik varyantlar tanımlanmıştır.¹¹ Ancak, yenidoğan döneminde sadece bu kardeşlerde ciddi ekstraretinal fibrovasküler proliferasyon izlenmiştir. Söz konusu çalışmada sadece iki kişide retinal iskemi ve retinal hemoraji bildirilmiştir.¹¹ Bunlar arasında yer alan 10 yaşında bir olguda, olgularımızla aynı spektrumda gibi görünen vasküler, retinal iskemi ve neovaskülarizasyon bildirilmiştir ancak bunlar olgularımızda olduğu kadar şiddetli değildir. Bu veriler, ESAM gen varyantlarının farklı ekspresyon gösterebileceğini veya diğer tanımlanamayan gen varyantlarının bu ciddi bulgulara katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.

İskemik avasküler retinanın lazer fotokoagülasyonu son otuz yıldır ROP ve FEVR için tedavide altın standarttı.^4,12 Bununla birlikte ROP ve FEVR için literatürde kombinasyon tedavisi (lazer ve anti-vasküler endotelyal büyüme faktörü) yapıldığı da bildirilmiştir.^13,14,15 Sol gözde vitreus kanaması lazer tedavisinin tamamlanmasını engellediği ve her iki gözde ciddi ekstraretinal fibrovasküler proliferasyon olduğu için kombinasyon tedavisini tercih ettik.

Sonuç olarak olgumuzda Wnt sinyal yolağı ve IKBKG geni için daha önce tanımlanan gen varyantları yoktu. Biallelik ESAM gen varyantları yenidoğan döneminde ekstraretinal retinal vaskülarizasyona neden olabilir. Uluslararası ağ işbirliği ile yapılacak ileri tetkikler, ekstraretinal fibrovasküler proliferasyon gibi ROP benzeri oftalmolojik bulgularla ilişkili olabilecek daha fazla aday gen varyantını ortaya çıkarabilir. Sunulan hastanın her iki gözü de postnatal 3. günde başarılı bir şekilde tedavi edilirken, erkek kardeşi ileri evre hastalık nedeniyle tedavi edilememiştir. Bu nedenle, ciddi patolojik retina bulguları olan çocukların yenidoğan kardeşlerine, spesifik kalıtsal retina vasküler hastalıkları tanısı olmasa bile, total retina dekolmanını önlemek için doğumdan sonra en kısa sürede ayrıntılı oftalmolojik muayene yapılmalıdır.